【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种药物化合物，具体涉及一种有杀菌活性的n-酯基水杨酰胺类化合物、n-酯基-1,3-苯并噁嗪-2,4-二酮类化合物及其制备方法和用途，属于药物药品。
技术介绍
1、水杨酰胺类化合物是药物和农药研究领域中的热点之一，因其具有广泛的生物活性而备受关注，在医药、农药、精细化工、军事等领域应用广泛。水杨酰胺类化合物具有很好的生物活性可以用作病菌抑制剂、杀菌剂、除草剂和植物生长调节剂等。1998年，macielagm j等人报道了基于水杨酰苯胺筛选出氯桑特尔和四氯水杨酰苯胺，发现它们对耐药微生物、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(mrsa)和耐万古霉素屎肠球菌(vref)具有抗菌活性。2013年，pauk k等人合成并表征了3个系列的水杨酰苯胺和2-羟基-n-[1-(2-羟基苯胺)-1-氧烷-2-基]苯酰胺化合物。化合物对7种细菌和3种分枝杆菌进行了抑菌试验，部分化合物的抑菌活性与标准氨苄西林、环丙沙星或异烟肼相当或更高，对金黄色葡萄球菌(60.03lmol/l)、海洋分枝杆菌(60.40lmol/l)、蜡样芽孢杆菌(0.09lmol/l)、和关西分枝杆菌(1.58lmol/l)具有较高的生物活性。2015年，sulzer-mosse s等人发现n-噻唑-4-酰基水杨酸酰胺对重要的植物病原体，如马铃薯和番茄晚疫病、葡萄霜霉病和黄霉病具有高度活性。2021年，krátky等设计并合成了炔丙胺取代的水杨酰胺类化合物，发现其对胆碱酯酶有抑制作用，对buche(丁酰胆碱酯酶)的选择性和活性最高。2023年，kaur等设计合成了含有脲结构单元
2、但是，据我们所知，含酯基取代的水杨酰胺类化合物，在以往所报道的文献中并不多见。因此，我们设计了酯基取代的水杨酰胺类化合物iv，研究了这些化合物对农作物病菌和肿瘤细胞的抑制活性。
3、苯并噁嗪二酮类化合物具有抗真菌、抗细菌、抗结核、抗炎症等活性，还可用于治疗破骨细胞以及作为潜在的抗精神疾病药物。1999年，waisser等人报道了一系列1,3-苯并噁嗪-2,4(3h)-二酮类化合物，活性测试表明其对结核(非结核)分支杆菌具有显著的抑制活性(mic在4-250μmol/l范围内)，此外，还对堪萨斯分枝杆菌和鸟分枝杆菌都有一定的抑菌活性。2008年，kowalski等人合成了一类1,3-苯并噁嗪二酮化合物，并探讨了其对5-羟色胺受体的亲和力。测试结果表明这类化合物对5-ht1a,5-ht2a和5-ht7受体都有一定的结合亲和力。2016，sun等人设计并合成了一系列氨基甲酸酯基取代的3-苄基-1,3-苯并噁嗪-2,4-二酮类化合物。细胞实验表明化合物能有效抑制erk1/2通路、ev71 vp1的表达和ev71(脘病毒71型)诱导的横纹肌肉瘤细胞病变效应。2021年，lawal课题组报道了含氟和含氯的1,3-苯并噁嗪二酮化合物，生物活性测试表明它们对药物敏感和多药耐药的黑色素瘤、肾脏、中枢神经系统、结肠癌等具有广谱抗增值活性和选择性细胞毒性。2022年，hammouda等人报道了一类三唑基取代1,3-苯并噁嗪二酮类化合物，发现化合物对金黄色葡萄球菌、黄体假单细胞菌和铜绿假单细胞菌的抑菌活性均优于对照药物商业抗生素四环素和氨苄西林；对大肠杆菌活性优于商业抗生素四环素，对白色念珠菌和克鲁西念珠菌的活性优于对照药物氨苄西林。
4、但是，这些化合物的整体在对于农作物的抑菌效果和抗肿瘤效果方面还存在不足(效果相对偏低)，还具有极大的改善空间。此外，通过研究发现，酯基取代的1,3-苯并噁嗪二酮化合物及其抑菌活性的研究在以往所报道的文献中并不多见。所以我们通过以n-酯基水杨酰胺类化合物为原料，设计合成了同时含有酯基与苯并噁嗪二酮结构的n-酯基-1,3-苯并噁嗪-2,4-二酮类化合物。并研究了这些化合物对赤霉病菌、疫霉病菌、稻瘟病菌、菌核病菌、灰霉病菌或纹枯病菌的抑制活性，以及对肝癌细胞hcclm3的抑制活性。
技术实现思路
1、针对含酯基取代的水杨酰胺类化合物和苯并噁嗪二酮类化合物具有良好的生物活性，本专利技术提供了一种用于农作物抑菌的n-酯基水杨酰胺类化合物和n-酯基-1,3-苯并噁嗪-2,4-二酮类化合物及其制备方法和用途。该类化合物制备方法简单，原料易得，同时对农作物病菌具有良好的抑菌活性，特别是对赤霉病菌、疫霉病菌、稻瘟病菌、菌核病菌、灰霉病菌和纹枯病菌等病菌的活性抑制效果显著，很好地保证了农作物的产率；同时该类化合物对肝癌细胞也具有良好的抑制活性。
2、根据本专利技术提供的第一种实施方案，提供一种n-酯基水杨酰胺类化合物。
3、一种n-酯基水杨酰胺类化合物，该化合物为具有结构通式(iv)的化合物，
4、
5、式(iv)中，r1为c1-c6的烷基、苄基或取代苄基；r为h、c1-c6的烷基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、甲硫乙基、取代甲硫乙基中的一种。
6、作为优选，r1为c1-c3的烷基或苄基；r为h、c1-c4的烷基、苯基、氯苯基、苄基、羟基苄基、甲硫乙基中的一种。
7、作为优选，r1为ch3、ch2ch3或苄基；r为h、c1-c4的烷基、苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-羟基苄基、甲硫乙基中的一种。
8、作为优选，所述具有结构通式(iv)的化合物具体选自以下化合物中的一种或多种：
9、n-(2-苯乙酸乙酯基)水杨酰胺：
10、
11、n-(2-(3-氯苯基)乙酸甲酯基)水杨酰胺：
12、
13、n-(2-(3-氯苯基)乙酸乙酯基)水杨酰胺：
14、
15、n-(2-(4-氯苯基)乙酸甲酯基)水杨酰胺：
16、
17、n-(2-(4-氯苯基)乙酸乙酯基)水杨酰胺：
18、
19、n-(3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯基)水杨酰胺：
20、
21、n-((4-甲硫基)丁酸甲酯基)水杨酰胺
22、
23、n-(乙酸苄酯基)水杨酰胺：
24、
25、根据本专利技术提供的第二种实施方案，提供一种n-酯基水杨酰胺类化合的制备方法。
26、一种制备具有结构通式(iv)的n-酯基水杨酰胺类化合物的方法或制备第一种实施方案中所述具有结构通式(iv)的n-酯基水杨酰胺类化合物的方法：该方法具体包括如下步骤：
27、s1)将具有结构式(i)的氨基酸与具有结构式(ii)的醇在氯化亚砜作用下进行反应，得到具有结构式(iii)的氨基酸酯盐酸盐：
28、
29、s2)将水杨酸与草酰氯进行反应获得水杨酰氯，再将水杨酰氯与具有结构式(iii)的氨基酸酯盐酸盐进行反应，得到具有结构通式(iv)的n-酯基水杨酰胺类化合物：
30、
31、式中，r1为c1-c本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种N-酯基水杨酰胺类化合物，其特征在于：该化合物为具有结构通式(IV)的化合物，
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：R1为C1-C3的烷基、苄基；R为H、C1-C4的烷基、苯基、氯苯基、苄基、羟基苄基、甲硫乙基中的一种；
3.一种制备具有结构通式(IV)的N-酯基水杨酰胺类化合物的方法或制备如权利要求1或2中任一项所述具有结构通式(IV)的N-酯基水杨酰胺类化合物的方法，其特征在于：该方法具体包括如下步骤：
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述氨基酸为甘氨酸、苯甘氨酸、氯苯甘氨酸、酪氨酸、亮氨酸或甲硫氨酸；和/或
5.一种如权利要求1或2所述的具有结构通式(IV)的N-酯基水杨酰胺类化合物或者如权利要求3或4所述方法制备的具有结构通式(IV)的N-酯基水杨酰胺类化合物的用途，其特征在于：将所述具有结构通式(IV)的N-酯基水杨酰胺类化合物用于农作物抑菌；具体用于抑制赤霉病菌、稻瘟病菌、疫霉病菌、菌核病菌、灰霉病菌和纹枯病菌中的一种或多种；优选将所述具有结构通式(IV)的N-酯基水杨酰胺类化合物用于抑制菌核病
6.一种以N-酯基水杨酰胺类化合物为原料制备的具有结构通式(V)的N-酯基-1,3-苯并噁嗪-2,4-二酮类化合物，将具有结构通式(IV)的N-酯基水杨酰胺类化合物与三光气进行反应，制备获得具有结构通式(V)的N-酯基-1,3-苯并噁嗪-2,4-二酮类化合物；
7.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：R1为C1-C3的烷基或苄基；R为H、C1-C4的烷基、苯基、氯苯基、苄基、羟基苄基、甲硫乙基中的一种；
8.一种制备具有结构通式(V)的N-酯基-1,3-苯并噁嗪-2,4-二酮类化合物的方法或制备如权利要求6或7所述具有结构通式(V)的N-酯基-1,3-苯并噁嗪-2,4-二酮类化合物的方法：其特征在于：该方法具体包括如下步骤：
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：所述氨基酸为甘氨酸、苯甘氨酸、氯苯甘氨酸、酪氨酸、亮氨酸或甲硫氨酸；和/或
10.一种如权利要求6或7所述的具有结构通式(V)的N-酯基-1,3-苯并噁嗪-2,4-二酮类化合物或者如权利要求8或9所述方法制备的具有结构通式(V)的N-酯基-1,3-苯并噁嗪-2,4-二酮类化合物的用途，其特征在于：将所述具有结构通式(V)的N-酯基-1,3-苯并噁嗪-2,4-二酮类化合物用于农作物抑菌；具体用于抑制赤霉病菌、稻瘟病菌、疫霉病菌、菌核病菌、灰霉病菌和纹枯病菌中的一种或多种；优选将所述具有结构通式(V)的N-酯基-1,3-苯并噁嗪-2,4-二酮类化合物用于抑制稻瘟病菌；或者
...【技术特征摘要】
1.一种n-酯基水杨酰胺类化合物，其特征在于：该化合物为具有结构通式(iv)的化合物，
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：r1为c1-c3的烷基、苄基；r为h、c1-c4的烷基、苯基、氯苯基、苄基、羟基苄基、甲硫乙基中的一种；
3.一种制备具有结构通式(iv)的n-酯基水杨酰胺类化合物的方法或制备如权利要求1或2中任一项所述具有结构通式(iv)的n-酯基水杨酰胺类化合物的方法，其特征在于：该方法具体包括如下步骤：
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述氨基酸为甘氨酸、苯甘氨酸、氯苯甘氨酸、酪氨酸、亮氨酸或甲硫氨酸；和/或
5.一种如权利要求1或2所述的具有结构通式(iv)的n-酯基水杨酰胺类化合物或者如权利要求3或4所述方法制备的具有结构通式(iv)的n-酯基水杨酰胺类化合物的用途，其特征在于：将所述具有结构通式(iv)的n-酯基水杨酰胺类化合物用于农作物抑菌；具体用于抑制赤霉病菌、稻瘟病菌、疫霉病菌、菌核病菌、灰霉病菌和纹枯病菌中的一种或多种；优选将所述具有结构通式(iv)的n-酯基水杨酰胺类化合物用于抑制菌核病菌；或者
6.一种以n-酯基水杨酰胺类化合物为原料制备的具有结构通式(v)的n-酯基-1,3-苯并噁嗪-2,4-二酮类化合物，将具有结构通式(iv)的n-...
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