【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学，涉及一种c-糖苷衍生物的制备方法，尤其涉及一种c-糖苷衍生物及其与脯氨酸共结晶体的制备方法。
技术介绍
1、糖尿病是一组因胰岛素绝对或相对分泌不足和/或胰岛素利用障碍引起的碳水化合物、蛋白质、脂肪等代谢紊乱性疾病，以高血糖为主要标志，可由遗传和环境等多种因素引起。糖尿病是人类三大致死疾病之一，它的死亡率仅次于心脑血管疾病和癌症。糖尿病主要分为1型糖尿病和2型糖尿病，其中大多数患者为2型糖尿病患者(据统计，约占90％)。2型糖尿病(diabetes mellitus type 2，t2dm)，患者特征为高血糖、相对缺乏胰岛素、胰岛素抵抗等。临床上使用的糖尿病药物主要有双胍类、磺酰脲类、噻唑烷二酮类、dpp-4受体抑制剂、sglt-体抑制剂和glp-1衍生物等。其中，sglt-2抑制剂是目前国际上极受推荐的治疗2型糖尿病患者的新型口服降糖药物。
2、申请人研发的国家1类创新药脯氨酸加格列净片已获得中华人民共和国国家药品监督管理局批准上市，是我国第2款自主研发的sglt-2抑制剂药物。加格列净临床数据显示其不仅具有显著的降糖疗效，糖化血红蛋白的下降较基线达-1.4％，同时具有降低血压、减轻体重、改善血脂等多重获益，低血糖风险低，总体安全性良好，与已上市的同类产品iii期临床数据结果横向比较，显示出相似甚至更优的效果。
3、专利cn106349201和cn113248464均记载了加格列净的合成路线，但其合成路线中部分中间体的结构不够稳定(如二环[3.1.0]己烷桥环片段易发生开环等)，且
4、因此，亟需一种操作简单、成本更低、效率更优、产品纯度更高、更适合工业化生产的脯氨酸加格列净的合成方法。
技术实现思路
1、为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种c-糖苷衍生物的制备方法，尤其是一种c-糖苷衍生物及其与脯氨酸共结晶体的制备方法。本专利技术提供的制备方法工艺简单、合成效率高，制备得到的产品纯度高、产率高，且质量稳定，大大降低手性异构体的消旋风险,且有效降低成本，尤其适于产业化生产。
2、第一方面，本专利技术提供了一种式ⅳ所示c-糖苷衍生物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
3、
4、(1)将化合物i在路易斯酸和硫醇作用下进行脱乙基反应，得到化合物ⅱ；
5、(2)将化合物ⅱ在碱性条件下进行脱乙酰基反应，得到化合物ⅲ；
6、(3)将化合物ⅲ与化合物ⅴ在碱性条件下进行反应，得到粗品化合物ⅳ；
7、(4)将粗品化合物ⅳ与乙酸酐在碱性催化剂下进行反应，得到化合物ⅵ；
8、(5)将化合物ⅵ在碱性条件下进行脱乙酰基反应，得到纯品化合物ⅳ，即所述c-糖苷衍生物。
9、其中，步骤(4)和(5)为对c-糖苷衍生物粗品的纯化反应。
10、本专利技术提供的制备方法中，化合物ⅴ(即(1r,3r,5s)-二环[3.1.0]己烷-3-甲磺酸基酯)价格昂贵，本专利技术将其与主链的对接反应置于整个合成路线的后期，提高反应效率的同时有效降低该辅料的使用量，显著降低成本；另外本专利技术提供的制备方法反应路线温和，手性异构体杂质在经过各步反应后含量不会增加，便于终产品的纯化，反应收率整体相对较高；而且合成工艺操作更为简便，合成效率更高,产品质量更为稳定,大大降低了手性异构体的消旋风险,尤其适于产业化生产。
11、作为本专利技术的一种优选技术方案，所述步骤(1)为：将化合物i、路易斯酸和硫醇加入有机溶剂中，在20-30℃搅拌反应15-20h，反应液倒入水中，分液、洗涤、干燥，加入乙酸乙酯并加热溶解、降温析晶，得到化合物ⅱ。
12、其中，所述20-30℃可以为20℃、22℃、24℃、26℃、28℃、30℃等；所述15-20h可以为15h、16h、17h、18h、19h、20h等。
13、作为本专利技术的一种优选技术方案，所述步骤(1)为：将化合物i、路易斯酸和硫醇加入有机溶剂中，在20-30℃搅拌反应15-20h，反应液倒入水中，分液、二氯甲烷萃取，盐酸洗涤、饱和碳酸氢钠洗涤、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，40-60℃减压蒸去溶剂，加乙酸乙酯加热至50-70℃溶解、降温至4-6℃搅拌析晶，过滤，得到化合物ⅱ。
14、其中，所述40-60℃可以为40℃、45℃、50℃、55℃、60℃等；所述50-70℃可以为50℃、55℃、60℃、65℃、70℃等；所述4-6℃可以为4℃、5℃、6℃等。
15、作为本专利技术的一种优选技术方案，所述路易斯酸和化合物i的摩尔比为3-6:1，例如3:1、4:1、5:1、6:1等。
16、作为本专利技术的一种优选技术方案，所述路易斯酸选自三氟化硼、三甲基铝、三氯化铝、氯化锌、氯化铜或氯化亚铁中的任意一种或多种。
17、作为本专利技术的一种优选技术方案，所述硫醇和化合物i的摩尔比为3-6:1，例如3:1、4:1、5:1、6:1等。
18、作为本专利技术的一种优选技术方案，所述硫醇选自乙硫醇、丙硫醇、丁硫醇、戊硫醇、己硫醇、庚硫醇、辛硫醇、壬硫醇、奎硫醇、十一硫醇、十二硫醇、十三硫醇、十四硫醇、十五硫醇、十六硫醇、十七硫醇或十八硫醇中的任意一种或多种。
19、作为本专利技术的一种优选技术方案，所述步骤(2)为：将化合物ⅱ和碱加入有机相中，在30-35℃搅拌至反应完全，调节ph至中性，40-50℃减压蒸去溶剂，加入乙酸乙酯和水，分液、洗涤、干燥，加乙醇后进一步加热溶解，然后降温析出，得到化合物ⅲ。
20、其中，所述30-35℃可以为30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃等；所述40-50℃可以为40℃、42℃、44℃、46℃、48℃、50℃等。
21、作为本专利技术的一种优选技术方案，所述步骤(2)为：将化合物ⅱ和碱按1:0.2-0.8(例如可以为1:0.3-0.7、1:0.4-0.6、1:0.5等)的摩尔比加入有机相中，在30-35℃搅拌至反应完全，加酸调节ph至酸性，然后加碱调节ph至中性，40-50℃减压蒸去溶剂，加入乙酸乙酯和水、搅拌分液，水相乙酸乙酯萃取、并合并有机层，饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，40-50℃减压蒸去溶剂，加乙醇并加热至65-75℃溶解，然后降温至8-12℃，过滤干燥，得到化合物ⅲ。
22、作为本专利技术的一种优选技术方案，所述步骤(3)为：将化合物ⅲ、碱和化合物ⅴ加入有机溶剂中，在45-55℃搅拌至反应完全，加入乙酸乙酯和水，有机层洗涤、干燥，得到粗品化合物ⅳ。
23、作为本专利技术的一种优选技术方案，所述步骤(3)为：将化合物ⅲ、碱和化合物ⅴ按1:(1.5-2.5):(0.8-1.2)的摩尔比加入有机溶剂中，在45-55℃搅拌至反应完全，加入乙酸乙酯稀释后倒入水中，有机层利用饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得到粗品化合物ⅳ。<本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式Ⅳ所示C-糖苷衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)为：将化合物I、路易斯酸和硫醇加入有机溶剂中，在20-30℃搅拌反应15-20h，反应液倒入水中，分液、洗涤、干燥，加入乙酸乙酯并加热溶解、降温析晶，得到化合物Ⅱ；
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述路易斯酸和化合物I的摩尔比为3-6:1；
4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述硫醇和化合物I的摩尔比为3-6:1；
5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)为：将化合物Ⅱ和碱加入有机相中，在30-35℃搅拌至反应完全，调节pH至中性，40-50℃减压蒸去溶剂，加入乙酸乙酯和水，分液、洗涤、干燥，加乙醇后进一步加热溶解，然后降温析出，得到化合物Ⅲ；
6.根据权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)为：将化合物Ⅲ、碱和化合物Ⅴ加入有机溶剂中，在45-55℃搅拌至反应完全，加入乙酸乙酯和水，有机层
7.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)为：将粗品化合物Ⅳ和碱性催化剂加入有机溶剂中，滴加乙酸酐，在25-30℃搅拌至反应完全，置于水中，分液、洗涤、干燥，加乙醇加热打浆、降温析出，得到化合物Ⅵ；
8.根据权利要求1-7任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)为：将化合物Ⅵ和碱加入有机相中，在30-35℃搅拌至反应完全，调节pH至中性，40-50℃减压蒸去溶剂，加入乙酸乙酯和水，分液、洗涤、干燥，加入有机相并加热溶解，随后降温，过滤干燥，得到纯品化合物Ⅳ，即所述C-糖苷衍生物；
9.根据权利要求1-8任一项所述的制备方法，其特征在于，所述化合物V的制备方法包括如下步骤：
10.根据权利要求1-9任一项所述的制备方法，其特征在于，所述碱包括有机碱和无机碱；优选所述有机碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、哌啶或苯胺中的任意一种或多种；优选所述无机碱选自碱金属氢氧化物和/或碱金属碳酸盐；
11.一种C-糖苷衍生物与脯氨酸共结晶体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
...【技术特征摘要】
1.一种式ⅳ所示c-糖苷衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)为：将化合物i、路易斯酸和硫醇加入有机溶剂中，在20-30℃搅拌反应15-20h，反应液倒入水中，分液、洗涤、干燥，加入乙酸乙酯并加热溶解、降温析晶，得到化合物ⅱ；
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述路易斯酸和化合物i的摩尔比为3-6:1；
4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述硫醇和化合物i的摩尔比为3-6:1；
5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)为：将化合物ⅱ和碱加入有机相中，在30-35℃搅拌至反应完全，调节ph至中性，40-50℃减压蒸去溶剂，加入乙酸乙酯和水，分液、洗涤、干燥，加乙醇后进一步加热溶解，然后降温析出，得到化合物ⅲ；
6.根据权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)为：将化合物ⅲ、碱和化合物ⅴ加入有机溶剂中，在45-55℃搅拌至反应完全，加入乙酸乙酯和水，有机层洗涤、干燥，得...
【专利技术属性】
技术研发人员：曹海燕，张洪强，
申请(专利权)人：惠升生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。