【技术实现步骤摘要】
：本专利技术涉及药物化学领域，特别涉及一系列新型的芳基脲类衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物，以及该类化合物用于制备治疗用于治疗和/或预防seh介导的疾病药物中的应用，特别是在制备治疗炎症性疾病、心脑血管疾病、糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病相关疾病、纤维化疾病、神经及精神疾病、疼痛、溃疡性疾病等的药物中的应用。
技术介绍
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技术介绍
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1、环氧化物水解酶(epoxide hydrolase，eh)能够将环氧化物转化为相应的邻二醇。哺乳动物体内有多种环氧化物水解酶，包括白三烯a4水解酶(leukotriene a4 hydrolase，lta4h)、胆固醇环氧化物水解酶(cholesterol 5,6-oxide hydrolase，cheh)、微粒体环氧化物水解酶(microsomal epoxide hydrolase，meh)、肝素a3水解酶(hepoxilin a3hydrolase)和可溶性环氧化物水解酶(soluble spoxide hydrolase，seh)等8种亚型。近年来大量的研究表明，可溶性环氧化物水解酶是高血压、肺部疾病、糖尿病、疼痛、炎症和其他免疫系统疾病等许多疾病潜在的治疗靶点。
2、人可溶性环氧化物水解酶(human soluble epoxide hydrolase，seh)的基因全长约45kb，由18个内含子及19个27～265bp的外显子构成，共编码500多个氨基酸，位于8号染色体p21-p12区域内的ephx2基因
3、花生四烯酸(arachidonic acid，aa)是一种不饱和脂肪酸，主要被环氧化酶(cyclooxygenase，cox)、脂氧化酶(lipoxygenase，lox)和细胞色素p450酶(cytochromep450，cyp450)代谢，转化为各种炎性介质，如前列腺素、脂氧素和白细胞三烯等。在细胞色素p450酶作用下，aa可以转化为具有生物活性的环氧二十碳三烯酸(epoxyeicosatrienoic acids，eets)。研究表明，eets具有抗炎活性并在抗炎反应中起关键作用。此外，eets还具有调节离子转运、基因表达和血管舒张等作用。
4、eets可以被seh转化为低活性的二羟基二十碳三烯酸(dihydroxyeicosatrienocacids，dhets)，从而失去抗炎活性。抑制seh活性可以提高eets的含量，不仅可以提高抗炎效果，还可以抑制花生四烯酸级联通路的cox-2和5-lox等代谢途径，从而减少炎性介质的产生。因此，seh抑制剂能提高体内抗炎活性物质的含量从而缓解炎症反应，达到治疗炎症疾病的目的。
5、二环己基碳二亚胺(dcc)对seh具有较好的抑制活性。但后期发现其在缓冲液中水解成含有脲基的产物即n,n-二环己基脲(dcu)，而dcu才是真正对seh具有抑制作用的分子。在seh、谷胱甘肽转移酶、羧酸酯酶、细胞色素p450酶以及辅酶a氧化酶中，dcu只对seh起抑制作用，表明脲类化合物对seh具有较好的选择性。因此，在后续seh抑制剂的研究中，脲类分子逐渐成为研究人员关注的热点。
6、本专利技术人得到了一系列芳基脲类衍生物，经体外seh激酶抑制活性测试，结果表明均具有抑制活性。
技术实现思路
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技术实现思路
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1、本专利技术目的在于提供一系列新型的芳基脲类衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物，以及该类化合物用于制备治疗用于治疗和/或预防seh介导的疾病药物中的应用，特别是在制备治疗炎症性疾病、心脑血管疾病、糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病相关疾病、纤维化疾病、神经及精神疾病、疼痛、溃疡性疾病等的药物中的应用。
2、为实现上述目的，本专利技术采用技术方案为：
3、一种芳基脲类衍生物，通式i的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
4、
5、其中，
6、x为n、cr5；
7、r5为氢、卤素、(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基；
8、y和z分别独立地选自n或s，且y和z不相同；当y为n时，y和z所处的杂芳基中双键位于y与z之间的c原子与y之间；当y为s时，y和z所处的杂芳基中双键位于y与z之间的c原子与z之间；
9、r3为(c6-c10)芳基、5-10元杂芳基、金刚烷基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自n、o或s的杂原子，所述芳基或者杂芳基任选被0-3个相同或不同的r8取代；
10、r4为氢、-c(o)(ch2)qr6、-(ch2)qc(o)or6、-c(o)nh(ch2)qr6；
11、q为0-4之间的整数；
12、r6为(c1-c6)烷基、(c3-c7)环烷基、(c6-c10)芳基、5-10元杂芳基，所述芳基或者杂芳基任选被0-3个相同或不同的r7取代；
13、m为0，1；
14、n为1，2，3；
15、r7和r8相同或不同，分别独立地选自羟基，卤素，硝基，氨基，氰基，叠氮基，巯基，氨基甲酰基，(c1-c6)烷巯基，(c2-c6)烯基，(c1-c6)烷基酰氨基，(c1-c6)烷基亚磺酰基，(c1-c6)烷基磺酰基，(c1-c6)烷基酰基，游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基，未取代或被至少一个的羟基、氨基或卤素取代的(c1-c6)烷基，未取代或被至少一个的羟基、氨基或卤素取代的(c1-c6)烷氧基，被单或二(c1-c6烷基)取代的氨基，被单或二(c1-c6烷基)取代的氨基甲酰基；
16、当x为ch，y为n，z为s时，r1和r2与和它们所连接的氮原子一起形成未取代或被至少一个相同或不同的r9取代的4-10元杂环基，所述杂环基除了与r1和r2连接的氮原子外，任选含有0-3个选自n、o或s的杂原子，所述杂环基被1-3个氧代；
17、当x为ch，z为n时，r1和r2相同或不同，分别独立地选自氢、(c1-c6)烷基、(c3-c7)环烷基、(c1-c6)烷基酰基、(c2-c6)烯基、(c2-c6)炔基；或r1和r2与和它们所连接的氮原子一起形成未取代或被至少一个相同或不同的r9取代的4-10元杂环基，所述杂环基除了与r1和r2连接的氮原子外，任选含有0-3个选自n、o或s的杂原子，任选包括0-2个碳碳双键，所述杂环基被0-3个氧代；
18、当x为n、cr5，且r5不为氢时，r1和r2相同或不同，分别独立地选自氢、(c1-c6)烷基、(c3-c7)环烷基、(c1-c6)烷基酰基、(c2-c6)烯基、(c2-c6)炔基；或r1和r2与和它们所本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种芳基脲类衍生物，其特征在于：通式I的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
2.根据权利要求1所述的芳基脲类衍生物，其特征在于：所述通式I化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
3.根据权利要求2所述的芳基脲类衍生物，其特征在于：所述通式I化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
4.根据权利要求3所述的芳基脲类衍生物，其特征在于：所述通式I化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
5.根据权利要求4所述的芳基脲类衍生物，其特征在于：所述通式I化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
6.下列通式I的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药：
7.根据权利要求1～6任意一项所述的芳基脲类衍生物，其特征在于：所示通式I的化合物与酸形成的盐，所述酸选自：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺
8.一种药物组合物，其特征在于：所述组合物含有权利要求1通式I的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药中的一种或几种以及药学上可接受的载体。
9.一种权利要求1所述的通式I的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药或权利要求8所述的组合物在制备用于治疗和/或预防sEH介导的疾病药物中的应用。
10.根据权利要求9中所述应用，其特征在于：所述疾病包括炎症性疾病、心脑血管疾病、糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病相关疾病、纤维化疾病、神经及精神疾病、疼痛或溃疡性疾病。
11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于，所述的炎症性疾病包括：炎症性肝脏疾病、炎症性肾脏疾病、炎症性肺部疾病、炎症性脑部疾病、胰腺炎、关节炎、软组织炎、骨组织炎及血管性炎症；所述的心脑血管疾病包括：高血压、心肌梗死、心衰、冠心病、心血管动脉硬化、缺血性脑卒中、出血性脑卒中；所述的糖尿病包括：I型糖尿病、Ⅱ型糖尿病；所述的糖尿病并发症包括：糖尿病视网膜病变、糖尿病相关的葡萄膜炎、糖尿病性白内障、糖尿病肾病、糖尿病皮肤疾病、糖尿病周围神经病变；所述的糖尿病相关疾病包括：高脂血症、高尿酸血症及痛风、肥胖症、代谢综合征；所述的纤维化疾病包括：肺纤维化、肝纤维化、心肌纤维化、肾纤维化；所述的神经及精神疾病包括：阿尔茨海默症、癫痫、帕金森、精神分裂症、精神障碍、抑郁症、神经衰弱；所述的疼痛疾病包括：神经性疼痛、炎症性疼痛、肿瘤性疼痛以及混合性疼痛；所述的溃疡性疾病包括：胃溃疡、十二指肠溃疡、溃疡性结肠炎、角膜溃疡、口腔溃疡。
...【技术特征摘要】
1.一种芳基脲类衍生物，其特征在于：通式i的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
2.根据权利要求1所述的芳基脲类衍生物，其特征在于：所述通式i化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
3.根据权利要求2所述的芳基脲类衍生物，其特征在于：所述通式i化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
4.根据权利要求3所述的芳基脲类衍生物，其特征在于：所述通式i化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
5.根据权利要求4所述的芳基脲类衍生物，其特征在于：所述通式i化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
6.下列通式i的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药：
7.根据权利要求1～6任意一项所述的芳基脲类衍生物，其特征在于：所示通式i的化合物与酸形成的盐，所述酸选自：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、三氟乙酸或天冬氨酸。
8.一种药物组合物，其特征在于：所述组合物含有权利要求1通式i的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药中的一种或几种以及药学上可接受的...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵燕芳，高子彬，佟明晖，侯云雷，李硕，苗震宇，宫平，张惠敏，石璇，刘亚婧，孙艳平，秦铭泽，孙勇军，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：
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