【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物技术药物领域，具体涉及一种复方制剂及其应用。
技术介绍
1、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，vegf)被认为是在生理和病理血管生成中最为关键的因子。vegf除了是血管生成和脉管生成中的血管生成因子，vegf还是多向性的生长因子，在内皮细胞存活、血管渗透性和血管舒张、单核细胞趋化性和钙流入中表现出多种生物效应，例如有报道称vegf对视网膜色素内皮细胞和神经膜细胞有促进细胞分裂效应。大量数据显示vegf在涉及病理性血管生成的疾病发展中起到关键作用，vegf mrna在大部分人类肿瘤中过表达，vegf在房水中的浓度与在患有糖尿病或其它缺血性视网膜疾病的患者中发现的血管活性增生高度相关，尤其是在年龄相关黄斑病变(amd)患者中脉络丛新血管形成膜中更甚。vegf的过表达不一定是湿性amd的关键因子，但是无论是在实验模型还是在湿性amd的病理性血管生成中，都发现存在高水平的vegf表达。
2、有相当数量的文献报道，通过中和vegf，血管新生和血管渗漏可以得到抑制。也有很多文献报道，抑制vegf可以治疗多种肿瘤。所以抗vegf抗体或vegf抑制物是治疗实体瘤和多种眼内新生血管病症和其他与vegf过表达相关疾病的有效候选物。
3、然而，抗体作为蛋白质，比传统的无机和有机药物更加复杂。抗体制剂在保藏过程中容易存在化学不稳定性(如脱酰胺化、外消旋化、水解、氧化、β消除或二硫键交换等等)或者物理不稳定性(如变性、聚集、沉淀或吸附)所导致的降解。抗体制剂的
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种包含抗vegf抗体或抗原结合片段和整合素gpiib/iiia拮抗剂的复方制剂及其应用。
2、在一些实施方式中，本专利技术提供一种制剂，其包含抗vegf抗体或抗原结合片段和整合素gpiib/iiia拮抗剂。在一些实施方式中，所述制剂还包含缓冲剂、稳定剂和表面活性剂中的一种或组合。
3、在一些实施方式中，所述制剂包含抗vegf抗体或抗原结合片段、整合素gpiib/iiia拮抗剂和缓冲剂。在一些实施方式中，所述制剂的ph为3.0～8.0，或4.0～8.0，或4.0～7.0，或3.5～6.5，或4.5～6.0，或5.0～5.5。在一些实施方式中，所述制剂的ph为约3.0、约3.5、约4.0、约4.5、约4.8、约5.0、约5.2、约5.4、约5.5、约6.0、约6.5、约7.0、约8.0，或这些数值中任何两个值之间的范围(包括端点)或其中任何值。在一些实施方式中，所述制剂还包含稳定剂和/或表面活性剂。
4、在一些实施方式中，本专利技术提供一种制剂，其包含：
5、(1)抗vegf抗体或抗原结合片段；
6、(2)整合素gpiib/iiia拮抗剂；
7、(3)缓冲剂；
8、(4)稳定剂；和
9、(5)表面活性剂。
10、在一些实施方式中，所述制剂的ph为3.0～8.0，或4.0～8.0，或4.0～7.0，或3.5～6.5，或4.5～6.0，或5.0～5.5。在一些实施方式中，所述制剂的ph为约3.0、约3.5、约4.0、约4.5、约4.8、约5.0、约5.2、约5.4、约5.5、约6.0、约6.5、约7.0、约8.0，或这些数值中任何两个值之间的范围(包括端点)或其中任何值。
11、在一些实施方式中，所述抗vegf抗体或抗原结合片段的浓度为1～200mg/ml，或1～150mg/ml，或10～120mg/ml，或30～120mg/ml，或10～100mg/ml，或50～100mg/ml，或60～90mg/ml。在一些实施方式中，所述抗vegf抗体或抗原结合片段的浓度为约1mg/ml、约6mg/ml、约12mg/ml、约25mg/ml、约50mg/ml、约60mg/ml、约80mg/ml、约90mg/ml、约100mg/ml、约120mg/ml、约130mg/ml、约150mg/ml、约180mg/ml、约200mg/ml，或这些数值中任何两个值之间的范围(包括端点)或其中任何值。
12、在一些实施方式中，所述整合素gpiib/iiia拮抗剂为替罗非班、依替巴肽或巴替非班，或其药学上可接受的盐(例如盐酸替罗非班)。在一些实施方式中，所述整合素gpiib/iiia拮抗剂为巴替非班(cn101085809a公开的化合物i)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐为无机酸盐，无机酸可以是：次碘酸、次氯酸、次溴酸、碘酸、高氯酸、过二硫酸、过二碳酸、过碳酸、焦磷酸、焦硫酸、焦亚硫酸、连四硫酸、磷酸、硫代硫酸、硫酸、氯酸、偏磷酸、氢碘酸、氢叠氮酸、氢氟酸、氢硫酸、氢氯酸、氢溴酸、四硼酸、碳酸、硝酸、溴酸、亚硫酸、亚磷酸、亚氯酸、盐酸、亚硝酸、原磷酸、原硫酸、原碳酸等无机酸。在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐为有机酸盐，有机酸可以是：酒石酸、草酸、苹果酸、枸橼酸(柠檬酸)、抗坏血酸、苯甲酸、水杨酸、咖啡酸、乳酸、山梨酸、延胡索酸、甲酸、乙酸、苯甲酸、乙二酸、丁二酸、丙酮酸、α-酮丁二酸、苯磺酸、或三氟乙酸、马来酸、四磺酸、甲磺酸、富马酸、氨基酸等。在一些实施方案中，所述有机酸为枸橼酸(柠檬酸)、苹果酸、乳酸、乙酸、乙二酸、氨基酸。在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐为枸橼酸盐。在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐为巴替非班与金属离子(例如，碱金属离子(如钠或钾)、碱土金属离子(例如钙或镁)或铝离子)或者与有机碱(如二乙醇胺、三乙醇胺、n-甲基葡糖胺)等形成的盐。
13、在一些实施方式中，所述整合素gpiib/iiia拮抗剂的浓度为1～100mg/ml，或1～90mg/ml，或1～60mg/ml，或10～90mg/ml，或10～30mg/ml。在一些实施方式中，所述整合素gpiib/iiia拮抗剂的浓度为约1mg/ml、约3mg/ml、约5mg/ml、约8mg/ml、约10mg/ml、约12mg/ml、约15mg/ml、约18mg/ml、约20mg/ml、约30mg/ml、约50mg/ml、约60mg/ml、约70mg/ml、约80mg/ml、约90mg/ml、约100mg/ml，或这些数值中任何两个值之间的范围(包括端点)或其中任何值。
14、在一些实施方式中，所述抗vegf抗体或抗原结合片段和所述整合素gpiib/iiia拮抗剂的质量比为1-10:1，或2-8:1，或4:1。在一些实施方式中，所述抗vegf抗体或抗原结合片段和所述整合素gpiib/iiia拮抗剂的质量比为约1:1、约2:1、约3:1、约4:1、约5:1、约6:1、约7:1、约8:1、约9:1或约10:1。
15、在一些实施方式中，所述缓冲剂选自组氨酸、组氨酸盐、磷酸盐、柠檬酸、本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种制剂，其包含抗VEGF抗体或抗原结合片段和整合素GPIIb/IIIa拮抗剂，所述抗VEGF抗体或抗原结合片段包含SEQ ID NO:1所示的HCDR1、SEQ ID NO:2所示的HCDR2、SEQID NO:3所示的HCDR3、SEQ ID NO:4所示的LCDR1、SEQ ID NO:5所示的LCDR2和SEQ ID NO:6所示的LCDR3。
2.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂还包含缓冲剂、稳定剂和表面活性剂中的一种或组合。
3.如权利要求1或2所述的制剂，其包含：
4.如权利要求1-3任一项所述的制剂，其特征在于，
5.如权利要求1-4任一项所述的制剂，其包含：
6.如权利要求1-5任一项所述的制剂，所述抗VEGF抗体或抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区；所述重链可变区包含SEQ ID NO:7所示的序列；所述轻链可变区包含SEQID NO:8所示的序列。
7.如权利要求6所述的制剂，所述抗VEGF抗体包含重链和轻链；所述重链包含SEQ IDNO:9所示的序列；所述轻链包含S
8.权利要求1-7任一项所述的制剂在制备治疗VEGF相关的疾病的药物中的用途；或者，所述VEGF相关的疾病为VEGF过表达的眼类疾病；或者，所述VEGF相关的疾病为黄斑变性、年龄相关性黄斑变性、角膜新生血管形成、与角膜新生血管形成相关的疾病、视网膜新生血管形成、与视网膜/脉络膜新生血管形成相关的疾病、病理性近视继发脉络膜新生血管、虹膜新生血管形成、眼内新生血管形成、眼新生血管病、新生血管性青光眼、黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿、囊样黄斑水肿、视网膜病、糖尿病性视网膜病变、其他缺血相关的视网膜病、早产儿视网膜病、家族性渗出性玻璃体视网膜病、高血压视网膜病、视网膜静脉阻塞、视网膜骨髓神经纤维、病理性近视、希佩尔-林道病、冠茨病、诺里病、骨质疏松症-假神经胶质瘤综合征、结膜下出血，发红、色素性视网膜炎、视网膜血管瘤增生、黄斑毛细管扩张、视网膜变性、血管炎、视盘水肿、视网膜炎、结膜炎、利伯先天性黑矇、葡萄膜炎、脉络膜炎、眼组织胞浆菌病、眼睑炎、干眼、外伤性眼损伤或舍格伦病。
9.权利要求1-7任一项所述的制剂在治疗VEGF相关的疾病中的用途；或者，所述VEGF相关的疾病为VEGF过表达的眼类疾病；或者，所述VEGF相关的疾病为黄斑变性、年龄相关性黄斑变性、角膜新生血管形成、与角膜新生血管形成相关的疾病、视网膜新生血管形成、与视网膜/脉络膜新生血管形成相关的疾病、病理性近视继发脉络膜新生血管、虹膜新生血管形成、眼内新生血管形成、眼新生血管病、新生血管性青光眼、黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿、囊样黄斑水肿、视网膜病、糖尿病性视网膜病变、其他缺血相关的视网膜病、早产儿视网膜病、家族性渗出性玻璃体视网膜病、高血压视网膜病、视网膜静脉阻塞、视网膜骨髓神经纤维、病理性近视、希佩尔-林道病、冠茨病、诺里病、骨质疏松症-假神经胶质瘤综合征、结膜下出血，发红、色素性视网膜炎、视网膜血管瘤增生、黄斑毛细管扩张、视网膜变性、血管炎、视盘水肿、视网膜炎、结膜炎、利伯先天性黑矇、葡萄膜炎、脉络膜炎、眼组织胞浆菌病、眼睑炎、干眼、外伤性眼损伤或舍格伦病。
10.一种治疗VEGF相关的疾病的方法，所述方法包括：向有需要的患者施用治疗有效量的权利要求1-7任一项所述的制剂；或者，所述VEGF相关的疾病为VEGF过表达的眼类疾病；或者，所述VEGF相关的疾病为黄斑变性、年龄相关性黄斑变性、角膜新生血管形成、与角膜新生血管形成相关的疾病、视网膜新生血管形成、与视网膜/脉络膜新生血管形成相关的疾病、病理性近视继发脉络膜新生血管、虹膜新生血管形成、眼内新生血管形成、眼新生血管病、新生血管性青光眼、黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿、囊样黄斑水肿、视网膜病、糖尿病性视网膜病变、其他缺血相关的视网膜病、早产儿视网膜病、家族性渗出性玻璃体视网膜病、高血压视网膜病、视网膜静脉阻塞、视网膜骨髓神经纤维、病理性近视、希佩尔-林道病、冠茨病、诺里病、骨质疏松症-假神经胶质瘤综合征、结膜下出血，发红、色素性视网膜炎、视网膜血管瘤增生、黄斑毛细管扩张、视网膜变性、血管炎、视盘水肿、视网膜炎、结膜炎、利伯先天性黑矇、葡萄膜炎、脉络膜炎、眼组织胞浆菌病、眼睑炎、干眼、外伤性眼损伤或舍格伦病。
...【技术特征摘要】
1.一种制剂，其包含抗vegf抗体或抗原结合片段和整合素gpiib/iiia拮抗剂，所述抗vegf抗体或抗原结合片段包含seq id no:1所示的hcdr1、seq id no:2所示的hcdr2、seqid no:3所示的hcdr3、seq id no:4所示的lcdr1、seq id no:5所示的lcdr2和seq id no:6所示的lcdr3。
2.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂还包含缓冲剂、稳定剂和表面活性剂中的一种或组合。
3.如权利要求1或2所述的制剂，其包含：
4.如权利要求1-3任一项所述的制剂，其特征在于，
5.如权利要求1-4任一项所述的制剂，其包含：
6.如权利要求1-5任一项所述的制剂，所述抗vegf抗体或抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区；所述重链可变区包含seq id no:7所示的序列；所述轻链可变区包含seqid no:8所示的序列。
7.如权利要求6所述的制剂，所述抗vegf抗体包含重链和轻链；所述重链包含seq idno:9所示的序列；所述轻链包含seq id no:10所示的序列。
8.权利要求1-7任一项所述的制剂在制备治疗vegf相关的疾病的药物中的用途；或者，所述vegf相关的疾病为vegf过表达的眼类疾病；或者，所述vegf相关的疾病为黄斑变性、年龄相关性黄斑变性、角膜新生血管形成、与角膜新生血管形成相关的疾病、视网膜新生血管形成、与视网膜/脉络膜新生血管形成相关的疾病、病理性近视继发脉络膜新生血管、虹膜新生血管形成、眼内新生血管形成、眼新生血管病、新生血管性青光眼、黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿、囊样黄斑水肿、视网膜病、糖尿病性视网膜病变、其他缺血相关的视网膜病、早产儿视网膜病、家族性渗出性玻璃体视网膜病、高血压视网膜病、视网膜静脉阻塞、视网膜骨髓神经纤维、病理性近视、希佩尔-林道病、冠茨病、诺里病、骨质疏松症-假神经胶质瘤综合征、结膜下出血，发红、色素性视网膜炎、视网膜血管瘤增生、黄斑毛细管扩张、视网膜变性、血管炎、视盘水肿、视网膜炎、结膜炎、利伯先天性黑矇、葡萄膜炎、脉络膜炎...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘翠华，邹勇娟，蒋鸿，黄健民，郭燕玲，曹迪，张卫孝，
申请(专利权)人：百奥泰生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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