本发明专利技术公开了一种Ｘｙｌｏｋｅｔａｌｓ类化合物的合成方法，包括：（１）色满的合成；（２）色满酚羟基的保护；（３）色烯的生成；（４）缩酮的生成；（５）自由基环化。本发明专利技术以间苯三酚为原料，加入无水硫酸镁，以无水甲醇为溶剂，在路易斯酸的介导下与丁烯酮发生反应生成苯并吡喃环醚，苯并吡喃环醚再经脱甲醇成苯并环烯醇醚，缩酮化，最后经自由基环化生成Ｘｙｌｏｋｅｔａｌｓ类化合物。本发明专利技术的工艺简单、产品易纯化、纯度高且生产成本低，非常适合工业化生产。本发明专利技术的合成方法可以实现定量的转化，且产品无需纯化即可用于下一步反应。本发明专利技术以３８．６８％的总产率合成了Ｘｙｌｏｋｅｔａｌ？Ｂ。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一类海洋真菌代谢产物Xyloketals类化合物的合成技术。
技术介绍
Xyloketals类化合物是本研究小组2001年从南海海洋真菌Xylariassp. (#2508)分离出来一系列全新骨架、结构珍奇的縮酮化合物，其结构式为<formula>formula see original document page 3</formula> 初期活性研究表明，Xyloketals系列化合物显示较强的L_钙离子通道抑制活性 (0. 2 g/ml ，抑制率60 % )，并有一定的构效关系。而且还表现出了良好的乙酰胆碱酯酶抑 制活性。鉴于其结构珍奇及良好的生物活性，引起了国内外的广泛关注，这些化合物被列入 Nat. Prod. Res. 2001年出版热点(Hot offthe press)。尤为重要的是德国和加拿大等研究 组获得其国家资助立专项，不惜投入人力物力进行合成研究。 德国的Karstem Krohn小组由2，4_ 二羟基苯乙酮与烯酮经迈克尔型加成反应实 现了最简单的Xyloketal D的不对称合成，通过同类型的反应还合成了 XyloketalA、B的多 种立体异构体的混合物，但它们的立体构型问题仍没获得解决。加拿大的Peter D.Wilson 小组开辟了两条路线，第一条路线由次甲基化邻苯醌与甲基二氢呋喃经Diels-Alder型反 应合成了 Xyloketal D，并解决了立体构型问题，但使用此法只合成了 Xyloketal A的类似 物而不能合成Xyloketal A ;第二条路线是由间苯三酚与二氢呋喃醇在BF3 *Et20的介导下 进行亲电芳环三取代反应，最终成功合成了光学纯的Xyloketal A。这些合成方法存在工艺 复杂、生产成本高的问题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种工艺简单，成本低的Xyloketals类化合物的合成方 法。 为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案 —种，包括如下步骤 (1)、色满的合成以间苯三酚为原料，加入摩尔数1. 5-3倍的丁烯酮，加入1-30倍 的无水硫酸镁，加入摩尔数1-8倍的路易斯酸催化剂，在0-10(TC的条件下进行反应，反应 时间为1-30小时，反应使用的溶剂选自甲醇、乙醇中的一种； (2)、色满酚羟基的保护以色满为原料，加入酚羟基保护剂，在0-10(TC的条件下 进行反应，反应时间为1-24小时，反应使用的溶剂选自丙酮、DMF， THF中的一种。 (3)、色烯的生成以酚羟基保护的色满为原料，加入摩尔数0. 3-4倍的P205，在 100-13(TC的条件下进行反应，反应时间为0. 5-8小时，反应使用的溶剂选自苯、甲苯、二甲 苯中的一种； (4)、縮酮的生成以上述色烯为原料，加入摩尔数2-3倍的N-碘代丁二酰亚胺 (NIS)或N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，摩尔数为10-100倍的丙烯醇，在-20-25"的条件下进 行反应，反应时间为2-10小时，反应使用的溶剂为二氯甲烷； (5)、自由基环化以上述縮酮为原料，加入摩尔数为10-100倍的自由基环化试 剂，摩尔数为O. 5-6倍的自由基引发剂，若在水相中反应加入10-100倍的相转移催化剂，在 70-10(TC的条件下进行反应，反应时间为6-48小时，反应使用的溶剂为苯，甲苯，二甲苯、 水中的一种。 其反应过程如式(I)所示 C I ) 在上述合成方法中，所述的路易斯酸优选为三氟化硼乙醚、氯化亚锡、对甲苯磺 酸、二氧化硅或强酸性阳离子交换树脂。最优选为对甲苯磺酸。 在上述合成方法中，步骤(5)所述的自由基引发剂优选为偶氢二异丁腈(AIBN)、 偶氮二异丙基咪唑啉(AIP)中的一种。 在上述合成方法中，步骤(5)所述的相转移催化剂优选为十六烷基三甲基溴化铵 (CTAB)、十二烷基硫酸钠(SDS)、 Triton X-100中的任一种。 在上述合成方法中，步骤(5)所述的自由基环化试剂优选为三叔丁基锡烷4(B SnH)、三(三甲基硅)硅烷或次磷酸盐。次磷酸盐为1_乙基哌啶次磷酸盐(1-EPHP)或氧化二乙基亚磷酸(DEPO)，优选1-乙基哌啶次磷酸盐(1-EPHP)。 与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果本专利技术以间苯三酚为原料，加入无水硫酸镁，以无水甲醇为溶剂，在路易斯酸的介导下与丁烯酮发生反应生成苯并吡喃环醚，苯并吡喃环醚再经脱甲醇成苯并环烯醇醚，縮酮化，最后经自由基环化生成Xyloketals类化合物。本专利技术的工艺简单、产品易纯化、纯度高且生产成本低，非常适合工业化生产。本专利技术的合成方法可以实现定量的转化，且产品无需纯化即可用于下一步反应。本专利技术以38. 68%的总产率合成了 Xyloketal B(以间苯三酚计)。 下面结合实施例对本专利技术做进一步的说明。 实施例1 :三取代苯并吡喃环醚的合成 在50ml圆底烧瓶中加入1. 0g (7. 94,1)间苯三酚和2. 2g(31. 75,1) 丁 烯酮，2. 0g无水硫酸镁，后加入30ml无水甲醇，(TC下搅拌使之溶解，后缓慢的加入2. 56g(15.88mmo1)的对甲苯磺酸，继续搅拌反应，让其慢慢升到室温，反应8h， TLC跟 踪反应结束后，在0°C下加入饱和NH4C1 10ml，停止反应，加入100ml Et0Ac，饱和 NH4C1 (IX 10ml)、饱和盐水(2X 10ml)洗涤，无水MgS04干燥，减压浓縮.柱层析得2. 85g白 色固体，产率95%。 mp 134-135°C ,H NMR(CDC13， 400MHz) S :3. 255 (s， 3H) ， 3. 242 (s， 3H)，3. 237 (s， 3H) ， 2. 641 (m， 6H) ， 2. 058 (m， 3H) ， 1. 746 (m， 3H) ， 1. 524 (s， 6H) ， 1. 518 (s， 3H); 实施例2 : 1、二取代苯并吡喃环醚(2)的合成 在50ml圆底烧瓶中加入1. 0g (7. 94mmo1)间苯三酚和1. 3g (18. 26mmo1) 丁 烯酮，1.5g无水硫酸镁，后加入30ml无水甲醇，(TC下搅拌使之溶解，后缓慢的加入 1. 43g(7. 94mmol)的对甲苯磺酸，继续搅拌反应，让其慢慢升到室温，反应8h， TLC跟踪反应 结束后，在(TC下加入饱和NH4C1 10ml，停止反应，加入100ml Et0Ac，饱和NH4C1 (1 X 10ml)、 饱和盐水(2X10ml)洗涤，无水MgS04干燥，减压浓縮.柱层析得1.68g白色固体，产率 72 %。 mp 170-171 。C，1！1 NMR(CDCl3，400MHz) S :5. 977 (s， 1H) ， 5. 167 (s， 1H) ， 3. 270 (s， 3H) ， 3. 260 (s， 3H) ， 2. 649 (m， 2H) ， 2. 604 (m， 2H) ， 2. 101 (m， 1H) ， 2. 069 (m， 1H) ， 1. 792 (m， 1H)， 1. 730 (m， 1H) ， 1. 542 (s， 3H) ， 1. 518 (s， 3H); 2、二取代苯并吡喃环醚的保护(3)本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种Ｘｙｌｏｋｅｔａｌｓ类化合物的合成方法，其特征在于包括如下步骤： （１）、色满的合成：以间苯三酚为原料，加入摩尔数１．５－３倍的丁烯酮，加入１－３０倍的无水硫酸镁，加入摩尔数１－８倍的路易斯酸催化剂，在０－１００℃的条件下进行反应，反应时间为１－３０小时，反应使用的溶剂选自甲醇、乙醇中的一种； （２）、色满酚羟基的保护：以色满为原料，加入酚羟基保护剂，在０－１００℃的条件下进行反应，反应时间为１－２４小时，反应使用的溶剂选自丙酮、ＤＭＦ，ＴＨＦ中的一种。 （３）、色烯的生成：以酚羟基保护的色满为原料，加入摩尔数０．３－４倍的Ｐ↓［２］Ｏ↓［５］，在１００－１３０℃的条件下进行反应，反应时间为０．５－８小时，反应使用的溶剂选自苯、甲苯、二甲苯中的一种； （４）、缩酮的生成：以上述色烯为原料，加入摩尔数２－３倍的Ｎ－碘代丁二酰亚胺或Ｎ－溴代丁二酰亚胺，摩尔数为１０－１００倍的丙烯醇，在－２０－２５℃的条件下进行反应，反应时间为２－１０小时，反应使用的溶剂为二氯甲烷； （５）、自由基环化：以上述缩酮为原料，加入摩尔数为１０－１００倍的自由基环化试剂，摩尔数为０．５－６倍的自由基引发剂，若在水相中反应加入１０－１００倍的相转移催化剂，在７０－１００℃的条件下进行反应，反应时间为６－４８小时，反应使用的溶剂为苯，甲苯，二甲苯、水中的一种。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：庞冀燕，林永成，许忠良，李艺英，卢秉泰，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]
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