【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，具体涉及一系列取代的吡啶二环或三环类化合物、其制备方法及含有其的药物组合物，以及其作为蛋白精氨酸甲基转移酶5(prmt5)抑制剂在治疗和/或预防与prmt5活性相关的疾病中的用途。
技术介绍
1、基因表达的表观遗传调控是蛋白质生成和细胞分化的重要生物学因素，在许多人类疾病中起着重要的致病作用。翻译后修饰是蛋白质组多样性的关键，蛋白质在一个或多个位点上的修饰可以决定其构象、亚细胞定位、与其他蛋白质的相互作用、稳定性和活性。这些翻译后修饰是由多种酶作用介导的，其中包括磷酸化、乙酰化、泛素化、甲基化和羟基化，同时也受到一些酶的负调控，如磷酸酶、去泛素化酶、去乙酰化酶和去甲基化酶等。其中精氨酸甲基化在细胞进程中发挥了重要的角色，包括细胞信号传导、基因转录、rna加工、dna重组和修复等。
2、蛋白精氨酸甲基转移酶(prmts)通过将甲基从s-腺苷甲硫氨酸(sam)转移到精氨酸的胍氮来催化特定精氨酸残基的甲基化，根据催化精氨酸甲基化方式的不同可将prmts分为三类：i型(prmt1、2、3、4、6和8)催化不对称性二甲基化，ii型(prmt5和prmt9)催化对称性二甲基化，而iii型(prmt7)催化单甲基化。其中prmt5在细胞生长发育和稳态造血中发挥不可或缺的作用，参与神经、肌肉、造血和生殖系统干细胞的生存和更新。小鼠prmt5敲除后胚胎致死，条件性敲除prmt5则引起造血祖细胞缺失和致命性骨髓萎缩，而且prmt5缺失的造血干细胞和祖细胞表现出严重的细胞因子信号通路障碍和p53上调。prmt5与辅因子
3、prmt5的甲基化功能通过对基因表达、mrna剪接、dna损伤应答、细胞因子信号通路和肿瘤免疫的调节，与肿瘤发生和发展密切相关。大量研究证实prmt5在不同类型和侵袭性癌症中过表达，如脑胶质瘤、白血病、b细胞和t细胞淋巴瘤、转移性黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌等。
4、prmt5通过对多种蛋白(包括组蛋白和非组蛋白)甲基化表观遗传调控靶基因的表达，或通过直接甲基化修饰关键信号分子发挥重要的生物学功能。prmt5甲基化组蛋白末端精氨酸激活或抑制相关基因表达。prmt5对组蛋白的修饰往往导致p53、st7、nm23及rb等抑癌基因的沉默，进而促进肿瘤的发生与发展。
5、肿瘤细胞中prmt5高表达可通过抑制组蛋白依赖的促癌因子mirna表达促进肿瘤进展，如b细胞淋巴瘤中prmt5抑制mir-33b/96上调周期蛋白d1和c-myc；肺癌中prmt5抑制mir-99上调fgfr3；aml中prmt5抑制mir-29b上调flt3等。prmt5甲基化h4r3和h3r8可促进肠癌中fgfr3和elf4e表达，以及前列腺癌中ar表达。prmt5甲基化的h3r2参与转录激活，如招募wdr5和mll共激活因子导致三甲基化h3k4，启动foxp1表达以维持乳腺癌干细胞干性，并激活氧化还原相关基因的转录。prmt5还可通过非组蛋白依赖的方式激活或抑制相关基因表达。strap在dna损伤应答时招募prmt5，甲基化p53改变其核分布及靶基因p21和puma表达，prmt5甲基化p53促进淋巴瘤形成。prmt5还可直接甲基化e2f-1和nf-kb/p65，诱导其靶基因的表达。
6、prmt5作为剪接小体的一部分在剪接体中负责pre-mrna的剪接，可通过甲基化影响mrna的剪接、转运和降解。myc或prmt5缺失导致与细胞周期阻滞或凋亡相关基因的异常剪接(外显子跳过或内含子保留)。prmt5通过甲基化剪接因子srsf1驱动myc介导的淋巴瘤形成，剪接因子e2f-1也是prmt5的重要底物。prmt5介导的剪接可调节tip60/kat5促进同源重组和基因组完整性。
7、prmt5在肿瘤驱动的生长因子信号通路中也发挥了重要的作用，prmt5在肺癌和结肠癌中通过转录激活fgfr基因，促进肿瘤的发生发展，prmt5还可直接精氨酸甲基化egfr、pdgfr、tfg-β等生长因子，这些信号通路对癌细胞的增殖、分化和生存至关重要。另外，prmt5通过转录后修饰调控ddr复合物的组装和相关基因的表达。
8、抑癌基因的缺失是肿瘤发生的关键驱动因素，在抑癌基因缺失的同时，经常导致位于肿瘤抑制基因毗邻基因的共缺失。染色体9p21位点肿瘤抑制基因cdkn2a缺失发生在15％的人类肿瘤中，同时导致mtap这个在甲硫氨酸和腺嘌呤挽救途径中的关键酶共缺失。mtap缺失导致mta的浓度升高，mta与ii型甲基转移酶prmt5的底物甲基供体sam在结构上相似，升高的mta与sam竞争性与prmt5结合，使甲基转移酶处于亚等位基因状态，易受prmt5进一步抑制。在多种肿瘤细胞系上进行的多基因组沉默筛选发现mtap缺失与prmt5的依赖性之间存在很强的相关性。然而，prmt5是一个已知的细胞必需基因，条件敲除prmt5和sirna干扰研究表明，正常组织中prmt5抑制可能导致泛血球减少，不孕不育，骨骼肌萎缩，心肌肥大等副作用的发生。因此，需要新的策略来利用这种代谢脆弱性，并优先靶向mtap缺失肿瘤中的prmt5，同时保留正常组织中的prmt5活性，利用mta协同性的小分子抑制剂靶向prmt5可以优先靶向prmt5与mta的结合态，而在mtap缺失的肿瘤细胞中，mta结合态的prmt5有更多的富集，提供优于正常细胞的治疗窗。
技术实现思路
1、本专利技术人经过潜心研究，设计合成了一系列吡啶二环或三环类化合物，并对其进行了prmt5活性的筛选，研究结果显示该类化合物是prmt5/mta复合物的一种强效选择性抑制剂，对mtap缺失细胞有选择性抑制作用，并且可以被开发为治疗和/或预防与prmt5活性相关的疾病的药物。
2、因此，本专利技术的目的为提供一种通式(i)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
3、
4、其中：
5、为单键或双键；
6、x1为cr5、cr5r6、n、nr5或c＝o；
7、x2为cr7、cr7r8、n、nr7或c＝o；
8、环a为包含额外的0-3个选自n、o、s的杂原子的9-11元饱和或部分饱和的杂环、桥环、桥杂环、螺环、螺杂环、芳环、杂芳环；
9、r1选自芳基和杂芳基，所述芳基或杂芳基任选被一个或多个r3取代；
10、每个r2各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、桥环烷基、螺环烷基、螺杂环基、杂环基、桥杂环基、芳基、杂芳基、-l-杂环基、-l-芳基、-l-杂芳基、-l-环烷基、-l-卤代烷基、-l-nrac(＝o)芳基、-l-cooh、-l-c(＝o)o烷基、-l-ora、-l-nrarb、-l-c(＝o)ra、-l-c(＝o)ora、-l-nrac(＝o)rb、-l-nrac(＝o)orb、-l-c(＝本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
3.根据权利要求2所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，选自R1、R2、m如权利要求1所定义。
4.根据权利要求2所述的通式通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，选自R1、R2、m如权利要求1所定义。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，
6.根据权利要求1至
7.根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，R3选自氢、卤素、-OC1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OC1-C6卤代烷基、-NHC1-C6卤代烷基、-NH-C1-C6烷基、Cl-C6烷基；优选氢、Cl-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH-C1-C6烷基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，
9.根据权利要求1至8中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，每个R2独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、Cl-C6羟烷基、Cl-C6烷基。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，
11.根据权利要求1至10中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，
12.根据权利要求1至9中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，
13.根据权利要求1至9中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
14.根据权利要求1至13中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
15.根据权利要求14所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中环C选自
16.根据权利要求14或15所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，R9选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；优选C1-C6烷基；n为0或1。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，所述化合物选自：
18.一种制备根据权利要求1至17中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的方法，其包括以下步骤：
19.一种药物组合物，其含有根据权利要求1至17中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、...
【技术特征摘要】
1.一种通式(i)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
2.根据权利要求1所述的通式(i)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(ii)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
3.根据权利要求2所述的通式(i)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，选自r1、r2、m如权利要求1所定义。
4.根据权利要求2所述的通式通式(i)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，选自r1、r2、m如权利要求1所定义。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，
6.根据权利要求1至5中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，
7.根据权利要求1至6中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，r3选自氢、卤素、-oc1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-oc1-c6卤代烷基、-nhc1-c6卤代烷基、-nh-c1-c6烷基、cl-c6烷基；优选氢、cl-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-nh-c1-c6烷基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，
9.根据权利要求1至8中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，每个r2独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、cl-c6羟烷基、cl-c6烷基。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，
11.根据权利要求1至10中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，
12.根据权利要求1至9中...
【专利技术属性】
技术研发人员：闫旭，宗利斌，周一民，郑宜，刘国标，李斌，任越，陈士柱，吴懿，侯劲松，
申请(专利权)人：华润医药研究院深圳有限公司，
类型：发明
国别省市：
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