【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化学合成领域，具体涉及一种普瑞巴林制备方法。
技术介绍
1、普瑞巴林（pregabalin），化学名称为（s）-3-氨甲基-5-甲基己酸，分子式为c8h17no2。普瑞巴林于2003年3月向欧洲提出上市申请，用于抗神经痛和癫痫的辅助治疗，后来随着对普瑞巴林研究的深入，被陆续批准用于治疗糖尿病性外周神经痛、带状疱疹后遗神经痛、纤维肌痛综合症以及脊髓损伤所致的神经痛等，使其临床应用进一步得到了扩展。在结构上，普瑞巴林属于γ-氨基丁酸（gaba）类似物，与临床上使用的加巴喷丁相比，普瑞巴林不仅抗惊厥作用更强、不良反应更小、服用次数少且剂量低，还兼具抗焦虑作用，具有广阔的市场前景。
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3、普瑞巴林在临床上使用的是s构型，其合成方法包括外消旋体拆分法、不对称合成法、手性源合成法。其中不对称合成法所用试剂昂贵，手性源合成法工艺路线长、且收率低；而外消旋体拆分具有操作简单、扩展性强等优点，相对不对称合成法和手性源合成法，更满足工业化生产的需求。
4、外消旋体拆分又分为化学拆分、酶法拆分和动力学拆分。其中酶法拆分是通过具有高度立体专一性的酶选择性对外消旋体中的一个对映体发生反应，从而分开两个对映体，这种方法可在水溶液中进行,减少了有机溶剂的使用量，具有选择性好和拆分效率高等优点，比如在专利201811571064.1中公开了一种普瑞巴林的制备方法，以普瑞巴林消旋体为起始物，在脂肪酶的作用下制得普瑞巴林手性酯，再经水解反应得到普瑞巴林；动力学拆分法则是利用不足量的手性试剂与外消旋体作用，反应速
5、化学拆分法是将合成的外消旋中间体与旋光性的酸或碱反应，再利用所形成非对映体盐之间的溶解性差异来达到结晶拆分的目的，适用范围广，反应条件控制可调节，是现在工业生产的主要方法，但是这种方法制得的目标产物收率比较低，只能达到50%，而且反应过程中容易生成杂质造成目标产物不纯，效率不高。为此，如果能设计一种方法在制备普瑞巴林的同时还能解决杂质以及效率低的问题，则有利于普瑞巴林的工业化生产。
技术实现思路
1、针对现有技术的缺陷，本专利技术以r-(-)-3-氨甲酰基甲基-5-甲基己酸为起始原料，设计了一种制备普瑞巴林的方法，具有反应条件温和、经济环保，产率高的优点。
2、为了实现上述目的，本专利技术解决技术问题采用如下技术方案：
3、本专利技术提供了一种普瑞巴林制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
4、s1：在碱性溶液下，将化合物ⅱ与液溴进行霍夫曼重排反应得到反应溶液；
5、s2：对步骤s1的反应溶液进行过滤，然后用酸调节ph值，经洗涤、干燥后得到普瑞巴林粗品，即化合物ⅲ；
6、s3：将普瑞巴林粗品用醇溶液加热回流，溶清后缓慢降温析晶，经冷冻的异丙醇洗涤、硅藻土基床过滤后进行干燥，从而制得化合物ⅰ所示的普瑞巴林纯品。
7、反应路线如下所示：
8、
9、优选地，步骤s1中，所述碱性溶液中的碱的质量分数为20%～36%，所述碱为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂、氢氧化钡中的一种或多种。
10、优选地，步骤s1中，所述霍夫曼重排反应包括以下步骤：
11、在-10℃～-4℃，往碱性溶液中加入液溴搅拌10～20分钟，然后加入化合物ⅱ并升温至2℃～8℃反应0.5～1.5小时，再升温至75℃～85℃后保持20～40分钟。
12、优选地，所述碱性溶液中的碱、液溴和化合物ⅱ的质量比为（1～2）：（0.5～1.5）：1。
13、进一步优选地，所述碱性溶液中的碱、液溴和化合物ⅱ的质量比为1.15：0.9：1。
14、优选地，所述金属催化剂的制备包括：先配制2 mol/l硝酸铝水溶液，并调整ph为7.5～8.5，经老化15～25h，过滤后干燥过夜，于600～850℃焙烧4～8h制得活性氧化铝，然后放入1mol/l硝酸钯、1mol/l硝酸铜中室温浸渍8～12h，过滤后干燥过夜，再于600～850℃焙烧4～8h得到金属催化剂。
15、优选地，步骤s2中，所述酸是硫酸，盐酸、磷酸，甲酸、乙酸中的至少一种。
16、优选地，步骤s2中，所述过滤是将反应溶液冷却至27℃～33℃后用内配硅藻土基床的过滤机过滤。
17、优选地，步骤s2中，所述调节反应溶液的ph包括：将反应溶液用酸调节ph至6.0～6.4，然后搅拌10～20分钟，升温至75℃～85℃进行复检。
18、优选地，步骤s3中，在20℃～30℃下，将普瑞巴林粗品加入醇溶液中加热至73℃～77℃，搅拌8～15分钟后得到混合溶液，然后用内配硅藻土基床和微孔过滤器的过滤器进行过滤，再经洗涤后慢慢冷却至1℃～5℃并搅拌1小时，干燥后制得普瑞巴林。
19、进一步优选地，所述硅藻土基床由10l异丙醇和2.0kg的硅藻土配制而成。
20、优选地，所述醇溶液由乙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇中一种或多种醇的水溶液，所述醇与水的体积比为（2～4）:1。
21、与现有技术相比，本专利技术具有如下的有益效果：
22、本专利技术提供了一种普瑞巴林的制备方法，以r-(-)-3-氨甲酰基甲基-5-甲基己酸为起始原料，在碱性溶液下，与液溴进行霍夫曼重排反应后用酸调节ph值，过滤干燥后制得的普瑞巴林粗品用异丙醇-纯化水混合液加热至回流，溶清后缓慢降温析晶，经冷冻的异丙醇洗涤、过滤干燥后制得高收率且纯度高达99.99％的普瑞巴林。
23、本专利技术的制备方法减少了杂质的生成，反应条件温和，制备步骤简单，成本低；同时设计了合适配比的硅藻土基床，在制备普瑞巴林粗品以及纯化过程中均使用了含内配硅藻土基床的过滤机进行过滤，进一步提高了普瑞巴林的纯度；且制备全程不需要用甲苯、次氯酸钠等有毒物质，减少了环境和操作人员的危害，制得的普瑞巴林满足药用标准。相比现有技术，本专利技术基于化学拆分法设计的制备普瑞巴林的方法，可操作性更强，适合工业化大规模生产。
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1.一种普瑞巴林制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
2.根据要求1所述的普瑞巴林制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述碱性溶液中的碱的质量分数为20%～36%，所述碱为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂、氢氧化钡中的一种或多种。
3.根据要求1所述的普瑞巴林制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述霍夫曼重排反应包括以下步骤：
4.根据要求3所述的普瑞巴林制备方法，其特征在于，所述碱性溶液中的碱、液溴和化合物Ⅱ的质量比为（1～2）：（0.5～1.5）：1。
5.根据要求3所述的普瑞巴林制备方法，其特征在于，所述金属催化剂的制备包括：先配制1～3 mol/L硝酸铝水溶液，并调整pH为7.5～8.5，经老化15～25h，过滤后干燥过夜，于600～850℃焙烧4～8h制得活性氧化铝，然后放入1mol/L硝酸钯、1mol/L硝酸铜中室温浸渍8～12h，过滤后干燥过夜，再于600～850℃焙烧4～8h得到金属催化剂。
6.根据要求1所述的普瑞巴林制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述酸是硫酸，盐酸、磷酸，甲酸、乙酸中的至少一种
7.根据要求1所述的普瑞巴林制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述过滤是将反应溶液冷却至27℃～33℃后用内配硅藻土基床的过滤机过滤。
8.根据要求1所述的普瑞巴林制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述调节反应溶液的pH包括：将反应溶液用酸调节pH至6.0～6.4，然后搅拌10～20分钟，升温至75℃～85℃进行复检。
9.根据要求1所述的普瑞巴林制备方法，其特征在于，步骤S3中，在20℃～30℃下，将普瑞巴林粗品加入醇溶液中加热至73℃～77℃，搅拌8～15分钟后得到混合溶液，然后用内配硅藻土基床和微孔过滤器的过滤器进行过滤，再经洗涤后慢慢冷却至1℃～5℃并搅拌1小时，干燥后制得普瑞巴林。
10.根据要求1或9所述的普瑞巴林制备方法，其特征在于，所述醇溶液由乙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇中一种或多种醇的水溶液，所述醇与水的体积比为（2～4）:1。
...【技术特征摘要】
1.一种普瑞巴林制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
2.根据要求1所述的普瑞巴林制备方法，其特征在于，步骤s1中，所述碱性溶液中的碱的质量分数为20%～36%，所述碱为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂、氢氧化钡中的一种或多种。
3.根据要求1所述的普瑞巴林制备方法，其特征在于，步骤s1中，所述霍夫曼重排反应包括以下步骤：
4.根据要求3所述的普瑞巴林制备方法，其特征在于，所述碱性溶液中的碱、液溴和化合物ⅱ的质量比为（1～2）：（0.5～1.5）：1。
5.根据要求3所述的普瑞巴林制备方法，其特征在于，所述金属催化剂的制备包括：先配制1～3 mol/l硝酸铝水溶液，并调整ph为7.5～8.5，经老化15～25h，过滤后干燥过夜，于600～850℃焙烧4～8h制得活性氧化铝，然后放入1mol/l硝酸钯、1mol/l硝酸铜中室温浸渍8～12h，过滤后干燥过夜，再于600～850℃焙烧4～8h得到金属催化剂。
6.根据要求1所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：张彤丽，
申请(专利权)人：广州市桐晖药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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