【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及制药制剂，具体涉及一种可用于局部给药的雷帕霉素纳米微球，并进一步公开其制备方法以及在心血管领域的应用。
技术介绍
1、雷帕霉素(又名西罗莫司)是哺乳动物雷帕霉素靶标(mtor)的抑制剂，具有免疫抑制、抗增殖、抗血管生成、抗真菌、抗再狭窄和抗炎特性等，通常作为维持移植器官特别是肾移植免疫能力的药物，以减缓器官移植手术后的免疫排斥反应。另外，雷帕霉素洗脱支架已被证明在减少冠状动脉疾病患者的冠状动脉再狭窄、再干预率和其他不良心脏事件方面非常有效。然而，雷帕霉素的临床应用常常受到水溶性差、代谢、p-糖蛋白外排泵转运、口服生物利用度有限以及脱靶部位非特异性分布的困扰。
2、目前，临床上用于血管成形术的主要治疗手段包括裸支架植入、生物可降解支架植入、药物洗脱支架植入。但是，这些都不可避免了须在血管中植入异物，不但需要解决血管内再狭窄的现有问题，还可能增加炎症反应和细胞内膜快速增值的新问题。虽然近些年出现了可涂层的球囊用于治疗血管成形术，如新一代含药支架或球囊如雷帕霉素洗脱支架或者雷帕霉素/紫杉醇涂层球囊等，已被证明在减少冠状动脉疾病患者的冠状动脉再狭窄、再干预率和其他不良心脏事件方面非常有效。但是，它们在进入体内病变部位的过程中，会损失一些药物，且球囊膨胀的过程中不能使球囊剩余的药物全部转移至病变部位而造成药物浪费，显著降低该治疗方法的药物利用率。
3、如中国专利cn111973813a公开的用于多孔球囊血管成形术的雷帕霉素纳米粒，所述雷帕霉素纳米粒由疏水性聚合物内核和亲脂性磷脂外壳组成，其中疏水性聚合
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于至少解决现有技术中存在的技术问题之一，提供一种可用于局部给药的雷帕霉素纳米微球，所述雷帕霉素纳米微球具有安全性更高、给药效率更高以及缓释性能更好的优势。
2、为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：一种局部给药的雷帕霉素纳米微球的制备方法，所述雷帕霉素纳米微球的平均粒径d50为200nm～600nm，其制备方法包括以下步骤：
3、s1、配制油相溶液：取雷帕霉素和粘度为0.6dl/g的聚乳酸按照质量比为1：5～10溶于20±5℃的二氯甲烷和无水乙醇溶液中，且溶解后所述聚乳酸的质量含量为100～300g/l，得到澄清透明的油相；其中，无水乙醇的体积占比为5～20％，这样既保证了纳米乳液可以预固化，制备较高包封率的微球，又不至于微球的孔隙率过高，导致药物的释放过快。优选的，所述有机溶剂中雷帕霉素的质量含量为15-100g/l；
4、s2、配制水相溶液：取表面活性剂聚乙烯醇溶解于70±5℃热水中，配制得到1.0～2.0wt％浓度的聚乙烯醇水溶液，聚乙烯醇溶解后，降温至10℃，得到水相；
5、s3、制备初乳液：在高剪切均质机6±2m/s的线速度下搅拌水相，并将步骤s1的油相以一定的速度加入，得到o/w型初乳液；其中，油相与水相体积比为1:2～8，初乳液的温度为10±2℃；
6、s4、制备纳米乳液：将步骤s3的o/w型初乳液通过超声波破碎和/或高压均质进行纳米化整粒处理，得到o/w型纳米乳液；其中，乳液处理过程中控制温度为10±5℃；且所述超声破碎处理的参数为10±2℃冷浴，功率为15％～45％，间隔控制开1-2s然后关1-2s；所述高压均质参数为10±2℃循环水，均质压力为800±100bar，循环2～3次，使得雷帕霉素和可降解聚合物能够形成骨架型微球结构的雷帕霉素纳米微球，且雷帕霉素可均匀地分散在可降解聚合物中，原料药以无定形的状态存在于微球骨架结构中，从而可以实现药物的缓慢释放，延长药物在局部组织中的作用时间，还可以在长期贮存过程中保持稳定性良好；
7、s5、固化乳液：将o/w型纳米乳液用步骤(2)所述的水相稀释40～65倍，优选为50-55体积倍，其中50-55体积倍量的水相并非一次性全部加入乳液中，而是在程序升温除去有机溶剂的过程中，分次加入，缓慢除去，形成微球表面的致密膜。特别地，其中的“分次”指的是2～4次，特别优选地，“分次”分次指的是3次；同时按照程序升温的方法将乳液从10℃依次升温到20℃、30℃、40℃，固化18～20小时后，去除所述有机溶剂；
8、s6、洗球、冻干得微球：将步骤s5的固化乳液以14000*g～20000*g的离心力进行离心，弃去上清液，得到沉淀物纳米微球，再用洗涤介质洗涤除去聚乙烯醇和微球表面吸附的药物，离心得到沉淀物，向沉淀物中加入冻干保护剂进行分散混悬，经低温冷冻干燥后得到雷帕霉素纳米微球；其中，冻干保护剂为浓度为5％的蔗糖水溶液或者海藻糖水溶液。
9、进一步的，步骤s1中的聚乳酸为右旋聚乳酸，型号为pdl06。在常规的20-100微米的微球，通常采用常规粘度的聚乳酸(pla)或聚乳酸-羟基乙酸共聚物(plga)即可满足释放要求。但是，本专利技术所述雷帕霉素微球为纳米级微球，其粒径要求更小，因而改变了雷帕霉素的饱和溶解度，加快药物释放。为满足释放要求，本专利技术选择粘度为0.6dl/g的聚乳酸，其与原料的相容性更强，且降解速度更慢，有利于增强微球的缓释性能，如德国赢创的resomer r207s、resomer r205s牌号、荷兰purac的pdl06牌号，均可满足本申请对于聚乳酸选择的要求。
10、进一步的，雷帕霉素纳米微球与所述冻干保护剂的质量比为1：1～10。
11、进一步的，步骤s6还包括在低温冷冻过程中先在温度为-27℃～-35℃的条件下用退火工艺处。使得雷帕霉素和可降解聚合物能够形成骨架型微球结构的雷帕霉素纳米微球，且雷帕霉素可均匀地分散在可降解聚合物中。
12、进一步的，退火温度为-32℃。
13、本专利技术还公开了所述雷帕霉素纳米微球用于制备可局部给药的雷帕霉素制剂的用途和使用方法。使用方法包括将所述雷帕霉素纳米微球依次加入造影剂和生理盐水混合后，以液体制剂的形式通过微孔球囊表面的微孔给药至局部病灶部位的步骤。
14、本专利技术还公开了所述雷帕霉素纳米微球用于制备心血管疾病的给药制剂，所述给药制剂包括多孔球囊血管成形术给药制剂。
15、本专利技术还公开了所述局部给药的雷帕霉素纳米微球应用于白猪，经过冠状动脉雷帕霉素本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种局部给药的雷帕霉素纳米微球的制备方法，其特征在于：所述雷帕霉素纳米微球的平均粒径D50为200nm～600nm，其制备方法包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的局部给药的雷帕霉素纳米微球的制备方法，其特征在于：所述步骤S1中的聚乳酸为右旋聚乳酸。
3.根据权利要求1所述的局部给药的雷帕霉素纳米微球的制备方法，其特征在于：所述雷帕霉素纳米微球与所述冻干保护剂的质量比为1：1～10。
4.根据权利要求1所述的局部给药的雷帕霉素纳米微球的制备方法，其特征在于：所述步骤S6还包括在低温冷冻过程中先在温度为-27℃～-35℃的条件下用退火工艺处。
5.根据权利要求4所述的局部给药的雷帕霉素纳米微球的制备方法，其特征在于：所述退火温度为-32℃。
6.一种局部给药的雷帕霉素纳米微球的应用，其特征在于：将权利要求1-5任一所述的局部给药的雷帕霉素纳米微球用于制备心血管疾病的给药制剂，所述给药制剂包括多孔球囊血管成形术给药制剂。
【技术特征摘要】
1.一种局部给药的雷帕霉素纳米微球的制备方法，其特征在于：所述雷帕霉素纳米微球的平均粒径d50为200nm～600nm，其制备方法包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的局部给药的雷帕霉素纳米微球的制备方法，其特征在于：所述步骤s1中的聚乳酸为右旋聚乳酸。
3.根据权利要求1所述的局部给药的雷帕霉素纳米微球的制备方法，其特征在于：所述雷帕霉素纳米微球与所述冻干保护剂的质量比为1：1～10。
4.根据权利要求1...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄慧玲，李泳，郭欲晓，孙宇，
申请(专利权)人：乐普北京医疗器械股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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