【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
专利
本申请涉及化合物及其药学上可接受的盐、其组合物以及它们在全身性感染的治疗和防治(诸如寄生原虫感染如疟疾，特别是恶性疟原虫(plasmodium falciparum)感染的治疗和防治)中的用途。
技术介绍
0、专利技术背景
1、寄生虫感染导致多种具有医学和兽医学重要性的疾病，例如人类的疟疾和鸟类、鱼类和哺乳动物的球虫病。许多疾病对宿主造成生命威胁，并给畜牧业造成相当大的经济损失。
2、疟疾是一种由疟原虫属寄生原虫引起的疾病，它会感染并破坏红细胞，导致发烧、严重贫血、脑型疟疾，如果不治疗，甚至会导致死亡。疟原虫属寄生虫有五个种：恶性疟原虫(falciparum)、间日疟原虫(vivax)、卵形疟原虫(ovale)、三日疟原虫(malariae)和诺氏疟原虫(knowlesi)。恶性疟原虫的毒性最强。2019年，87个疟疾流行国家估计有2.29亿人感染疟疾，估计有409,000人死于疟疾(world malaria report 2020:20years of globalprogress and challenges.geneva:world health organisation；2020,switzerland)。
3、本领域已知用于疟疾的预防和治疗的有效口服制剂。例如，已知的治疗/防治包括青蒿素和基于青蒿素的组合疗法(act)。事实上，act是无并发症恶性疟原虫病例的标准治疗(who guidelines for malaria.geneva:world health orga
4、解决此问题的一种方法是开发具有新作用机制的新型治疗剂。国际专利申请pct/ep2016/074875(公布为wo 2017/067881)公开了吡嗪化合物及其在治疗寄生原虫感染中的用途。然而，因此需要开发具有改进的物理化学性质、全细胞效力、体内功效和体外预测毒性的新疗法。
技术实现思路
1、在第一方面，本专利技术了提供一种根据式(i)的化合物：
2、
3、或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
4、r1、r2、r3和r4各自独立地选自由以下组成的组：h，卤代，c1-c6烷基和任选地含有选自由o、s、so、so2、nh和n-c1-c6烷基组成的组的杂原子的3至7元环烷基环；或者
5、r1和r2与它们同时附接至的原子一起形成任选地含有选自由o、s、so、so2、nh和n-c1-c6烷基组成的组的杂原子的3元、4元、5元、6元或7元环烷基环，其中r3和r4各自独立地选自由以下组成的组：h，c1-c6烷基和任选地含有选自由o、s、so、so2、nh和n-c1-c6烷基组成的组的杂原子的3元至7元环烷基环；或者
6、r1和r3与它们同时附接至的原子一起形成任选地含有选自由o、s、so、so2、nh和n-c1-c6烷基组成的组的杂原子的3元、4元、5元、6元或7元环烷基环，其中r2和r4各自独立地选自由以下组成的组：h，c1-c6烷基和任选地含有选自由o、s、so、so2、nh和n-c1-c6烷基组成的组的杂原子的3元至7元环烷基环；并且其中
7、r5选自由卤代和c1-c6烷基组成的组。
8、在第二方面，本专利技术提供了一种选自由n-((1-氨基环丁基)甲基)-4-(6-(5-氟吡啶-3-基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺、n-(2-氨基-2-甲基丙基)-4-(6-(5-氟吡啶-3-基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺、n-(2-氨基环己基)-4-(6-(5-氟吡啶-3-基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺和n-((1-氨基环丙基)甲基)-4-(6-(5-氟吡啶-3-基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺组成的组的化合物。
9、在本专利技术的第三方面，提供一种药物组合物，其包含(a)式(i)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体；以及(b)药学上可接受的赋形剂。
10、在本专利技术的第四方面，提供了一种用于治疗寄生原虫感染的式(i)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。
11、在本专利技术的第五方面，提供了式(i)化合物或包含式(i)化合物的药物组合物在制造用于治疗寄生原虫感染的药物中的用途。
12、在第六方面，本专利技术提供了一种治疗人的寄生原虫感染的方法，其包括向人施用治疗有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，或药物组合物。
13、在第七方面，本专利技术提供了一种组合，其包含(a)式(i)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，和(b)至少一种其他抗疟疾剂。
14、在第八方面，本专利技术提供了一种治疗人的寄生原虫感染的方法，其包括向人施用治疗有效量的所述组合。
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1.一种式(I)化合物
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R5是卤代。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R5是F。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R3和R4各自是H。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R1和R2与它们同时附接至的原子一起形成3元、4元、5元、6元或7元环烷基环。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述化合物选自由以下组成的组：
7.如权利要求6所述的化合物，其呈游离碱的形式。
8.如权利要求7所述的化合物，其具有
9.如权利要求6所述的化合物，其呈药学上可接受的硫酸的形式。
10.如权利要求6所述的化合物，其呈药学上可接受的二盐酸盐的形式。
11.如权利要求6所述的化合物，其呈药学上可接受的双三氟乙酸盐的形式。。
12.
13.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R1和R2各自是C1-C6烷基。
14.根据权利要求1-4和13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述化合物是：
15.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R1和R3与它们同时附接至的原子一起形成3元、4元、5元、6元或7元环烷基环。
16.根据权利要求1-4和15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述化合物是：
17.如权利要求16所述的化合物，其呈游离碱的形式。
18.如权利要求17所述的化合物，其具有
19.一种选自由以下组成的组的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：N-((1-氨基环丁基)甲基)-4-(6-(5-氟吡啶-3-基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺、N-(2-氨基-2-甲基丙基)-4-(6-(5-氟吡啶-3-基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺、N-(2-氨基环己基)-4-(6-(5-氟吡啶-3-基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺和N-((1-氨基环丙基)甲基)-4-(6-(5-氟吡啶-3-基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺。
20.一种药物组合物，其包含(a)根据权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体；以及(b)药学上可接受的赋形剂。
21.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或如权利要求20所述的药物组合物，其用于治疗寄生原虫感染。
22.根据权利要求1-19任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或如权利要求20所述的药物组合物在制造用于治疗寄生原虫感染的药物中的用途。
23.根据权利要求21或22所述的用途，其中所述寄生原虫感染是疟疾。
24.根据权利要求21-23中任一项所述的用途，其中所述寄生原虫感染是恶性疟原虫。
25.一种治疗人的寄生原虫感染的方法，其包括向所述人施用治疗有效量的根据权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，或如权利要求20所述的药物组合物。
26.一种组合，其包含(a)根据权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，和(b)至少一种其他抗疟疾剂。
27.一种治疗人的寄生原虫感染的方法，其包括向所述人施用治疗有效量的权利要求25所述的组合。
28.根据权利要求25或27所述的方法，其中所述寄生原虫感染是疟疾。
29.根据权利要求25、26或27中任一项所述的方法，其中所述寄生原虫感染是恶性疟原虫。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)化合物
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r5是卤代。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r5是f。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r3和r4各自是h。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r1和r2与它们同时附接至的原子一起形成3元、4元、5元、6元或7元环烷基环。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述化合物选自由以下组成的组：
7.如权利要求6所述的化合物，其呈游离碱的形式。
8.如权利要求7所述的化合物，其具有
9.如权利要求6所述的化合物，其呈药学上可接受的硫酸的形式。
10.如权利要求6所述的化合物，其呈药学上可接受的二盐酸盐的形式。
11.如权利要求6所述的化合物，其呈药学上可接受的双三氟乙酸盐的形式。。
12.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述化合物是：
13.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r1和r2各自是c1-c6烷基。
14.根据权利要求1-4和13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述化合物是：
15.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中r1和r3与它们同时附接至的原子一起形成3元、4元、5元、6元或7元环烷基环。
16.根据权利要求1-4和15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述化合物是：
17.如权利要求16所述的化合物，其呈游离碱的形式。
18.如权利要求17所...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·费尔南德斯莫利纳，
申请(专利权)人：葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司，
类型：发明
国别省市：
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