【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及含有西罗莫司或其盐(以下，也将它们简单统称为“西罗莫司”)的水性混悬组合物。另外，涉及抑制含有西罗莫司或其盐的水性混悬组合物中的西罗莫司的分解及/或凝集的方法。
技术介绍
1、西罗莫司(也称为雷帕霉素)是从放线菌的代谢产物中发现的大环内酯化合物，由于其具有免疫抑制作用，因此用于预防器官移植时的排斥反应或治疗淋巴管肌瘤病的经口剂已作为药物得到批准。另外，已知西罗莫司对于自身免疫疾病、炎症性疾病、真菌感染症、白血病·淋巴瘤、过度增殖性血管病等的治疗也有用。
2、在眼科领域中，例如，专利文献1中记载了哺乳类的眼炎症处置方法，其需要进行包括向哺乳类施予抗炎症有效量的雷帕霉素的步骤的处置。专利文献2中记载了眼科用组合物，其含有西罗莫司、依维莫司、替西罗莫司等mtor抑制剂、具有大于约10的hlb指数的第一表面活性剂、及具有大于约13的hlb指数的第二表面活性剂。专利文献3中记载了睑板功能障碍的预防及/或治疗剂，其含有西罗莫司、42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素(deforolimus)等化合物或其药学上可允许的盐作为有效成分。另一方面，西罗莫司的化学结构中不含在弱酸性、中性、弱碱性的任一ph范围内发生离子化的官能团，因此几乎不溶于水。
3、另外，第十七修订版日本药典的制剂总则中记载，作为通常惯例，混悬性滴眼剂中的粒子的最大粒径为75μm以下。
4、现有技术文献
5、专利文献
6、专利文献1：日本特开平5-194212号公报
7、专利文献2：日本特表2010-
8、专利文献3：国际公开wo2014/142146号公报
技术实现思路
1、专利技术要解决的课题
2、提供含有水难溶性的西罗莫司、且用于眼科用途、尤其是侵入性低的滴眼剂等的局部施予的水性混悬组合物是令人感兴趣的课题。
3、用于解决课题的手段
4、本申请的专利技术人判明，虽然通过向水难溶性的西罗莫司中添加增溶剂能够制备溶解型水性组合物，但组合物中的西罗莫司容易发生分解，另一方面，就仅使西罗莫司混悬于水中而得的水性组合物而言，混悬物容易凝集。本申请的专利技术人对含有西罗莫司的眼科用水性组合物进一步进行了深入研究，结果发现，含有西罗莫司的水性组合物的ph、西罗莫司的平均粒径、添加物的含量等对西罗莫司的分解、凝集带来影响，进而发现，下文中详细陈述的含有西罗莫司的水性混悬组合物能够将西罗莫司的分解、凝集抑制在最低限度，从而完成了本专利技术。
5、具体而言，本专利技术提供以下的方案。
6、(1)眼科用水性混悬组合物，其为含有西罗莫司或其盐、及表面活性剂的水性混悬组合物，
7、该水性混悬组合物的ph为4～6。
8、(2)如(1)所述的水性混悬组合物，相对于西罗莫司或其盐的含量1重量份而言，表面活性剂相对于西罗莫司或其盐的含有比率大于0.01重量份，
9、水性混悬组合物中的西罗莫司或其盐的平均粒径为45μm以下。
10、(3)如(1)所述的水性混悬组合物，其中，相对于西罗莫司或其盐的含量1重量份而言，表面活性剂相对于西罗莫司或其盐的含有比率大于0.01重量份，
11、水性混悬组合物中的西罗莫司或其盐的平均粒径为15μm以下。
12、(4)如(1)所述的水性混悬组合物，其中，相对于西罗莫司或其盐的含量1重量份而言，表面活性剂相对于西罗莫司或其盐的含有比率大于0.01重量份，
13、水性混悬组合物中的西罗莫司或其盐的平均粒径为10μm以下。
14、(5)如(1)～(4)中任一项所述的水性混悬组合物，其中，水性混悬组合物的ph为5。
15、(6)如(1)～(5)中任一项所述的水性混悬组合物，其中，西罗莫司或其盐的含量为0.01～1％(w/v)。
16、(7)如(1)～(6)中任一项所述的水性混悬组合物，其中，西罗莫司或其盐的平均粒径为2.5μm以下。
17、(8)如(1)～(7)中任一项所述的水性混悬组合物，其中，表面活性剂为选自由聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚磷酸盐组成的组中的1种以上。
18、(9)如(1)～(7)中任一项所述的水性混悬组合物，其中，表面活性剂为选自由聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚山梨酯80、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯鲸蜡基醚磷酸钠组成的组中的1种以上。
19、(10)如(1)～(7)中任一项所述的水性混悬组合物，其中，表面活性剂为聚山梨酯80。
20、(11)如(1)～(10)中任一项所述的水性混悬组合物，其含有分散剂。
21、(12)如(11)所述的水性混悬组合物，其中，分散剂为选自由纤维素系高分子、多元醇、聚乙烯吡咯烷酮、粘多糖类组成的组中的1种以上。
22、(13)如(1)～(12)中任一项所述的水性混悬组合物，其还含有选自由缓冲剂、等渗剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、ph调节剂组成的组中的1种以上。
23、(14)如(13)所述的水性混悬组合物，其中，防腐剂为选自由转化皂类、对羟基苯甲酸酯类、山梨酸或其盐、氯丁醇、硝酸银组成的组中的1种以上。
24、(15)如(1)～(14)中任一项所述的水性混悬组合物，其为滴眼剂。
25、(16)眼科用水性混悬组合物，其为含有西罗莫司或其盐、及聚山梨酯80的水性混悬组合物，
26、西罗莫司或其盐的含量为0.01～1％(w/v)，
27、相对于西罗莫司或其盐的含量1重量份而言，聚山梨酯80相对于西罗莫司或其盐的含有比率为0.1～10重量份，
28、该水性混悬组合物中的西罗莫司或其盐的平均粒径为2.5μm以下，
29、该水性混悬组合物的ph为4～6。
30、(17)抑制含有西罗莫司或其盐、及表面活性剂的水性混悬组合物中的西罗莫司或其盐的凝集的方法，其特征在于，将该水性混悬组合物的ph调节为4～6，使该水性混悬组合物中的西罗莫司或其盐的平均粒径为45μm以下。
31、(18)抑制含有西罗莫司或其盐、及表面活性剂的水性混悬组合物中的西罗莫司或其盐的凝集的方法，其特征在于，将该水性混悬组合物的ph调节为4～6，使该水性混悬组合物中的西罗莫司或其盐的平均粒径为15μm以下。
32、(19)抑制含有西罗莫司或其盐、及表面活性剂的水性混悬组合物中的西罗莫司或其盐的凝集的方法，其特征在于，将该水性混悬组合物的ph调节为4～6，使该水性混悬组合物中的西罗莫司或其盐的平均粒径为10μm以下。
33、(20)抑制含有西罗莫司或其盐、及表面活性剂的水性混悬组合物中的西罗莫司的分解的方法，其特征在于，将该水性混悬组合物的ph调节为4～6。
34、(21)抑制含有西罗莫司或其盐、及表面活性剂的水性混悬组合物中的西罗莫本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.眼科用水性混悬组合物，其为含有西罗莫司或其盐、及不包括聚山梨酯80的表面活性剂的水性混悬组合物，
2.如权利要求1所述的水性混悬组合物，其中，相对于西罗莫司或其盐的含量1重量份而言，不包括聚山梨酯80的表面活性剂相对于西罗莫司或其盐的含有比率大于0.01重量份。
3.如权利要求1所述的水性混悬组合物，其中，相对于西罗莫司或其盐的含量1重量份而言，不包括聚山梨酯80的表面活性剂相对于西罗莫司或其盐的含有比率为0.1～10重量份。
4.如权利要求1所述的水性混悬组合物，其中，相对于西罗莫司或其盐的含量1重量份而言，不包括聚山梨酯80的表面活性剂相对于西罗莫司或其盐的含有比率为0.5～2重量份。
5.如权利要求1所述的水性混悬组合物，其中，水性混悬组合物的pH为4～5.5。
6.如权利要求1所述的水性混悬组合物，其中，水性混悬组合物的pH为4.5～5.5。
7.如权利要求1所述的水性混悬组合物，其中，水性混悬组合物的pH为4.7～5.3。
8.如权利要求1所述的水性混悬组合物，其中，水性混悬组合物的
9.如权利要求1所述的水性混悬组合物，其中，水性混悬组合物中的西罗莫司或其盐的平均粒径为45μm以下。
10.如权利要求1所述的水性混悬组合物，其中，水性混悬组合物中的西罗莫司或其盐的平均粒径为15μm以下。
11.如权利要求1所述的水性混悬组合物，其中，水性混悬组合物中的西罗莫司或其盐的平均粒径为10μm以下。
12.如权利要求1所述的水性混悬组合物，其中，水性混悬组合物中的西罗莫司或其盐的平均粒径为2.5μm以下。
13.如权利要求1所述的水性混悬组合物，其中，西罗莫司或其盐的含量为0.01～1％(w/v)。
14.如权利要求1所述的水性混悬组合物，其中，西罗莫司或其盐的含量为0.01～0.1％(w/v)。
15.如权利要求1所述的水性混悬组合物，其中，不包括聚山梨酯80的表面活性剂为选自由聚氧乙烯脂肪酸酯、不包括聚山梨酯80的聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚磷酸盐组成的组中的1种以上。
16.如权利要求1所述的水性混悬组合物，其中，不包括聚山梨酯80的表面活性剂为选自由聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯鲸蜡基醚磷酸钠组成的组中的1种以上。
17.如权利要求1～16中任一项所述的水性混悬组合物，其含有分散剂。
18.如权利要求17所述的水性混悬组合物，其中，分散剂为选自由纤维素系高分子、多元醇、聚乙烯吡咯烷酮、粘多糖类组成的组中的1种以上，
19.如权利要求1～16或18中任一项所述的水性混悬组合物，其还含有选自由缓冲剂、等渗剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、pH调节剂组成的组中的1种以上。
20.如权利要求19所述的水性混悬组合物，其中，防腐剂为选自由转化皂类、对羟基苯甲酸酯类、山梨酸或其盐、氯丁醇、硝酸银组成的组中的1种以上，
21.如权利要求1～16、18或20中任一项所述的水性混悬组合物，其为滴眼剂。
...【技术特征摘要】
1.眼科用水性混悬组合物，其为含有西罗莫司或其盐、及不包括聚山梨酯80的表面活性剂的水性混悬组合物，
2.如权利要求1所述的水性混悬组合物，其中，相对于西罗莫司或其盐的含量1重量份而言，不包括聚山梨酯80的表面活性剂相对于西罗莫司或其盐的含有比率大于0.01重量份。
3.如权利要求1所述的水性混悬组合物，其中，相对于西罗莫司或其盐的含量1重量份而言，不包括聚山梨酯80的表面活性剂相对于西罗莫司或其盐的含有比率为0.1～10重量份。
4.如权利要求1所述的水性混悬组合物，其中，相对于西罗莫司或其盐的含量1重量份而言，不包括聚山梨酯80的表面活性剂相对于西罗莫司或其盐的含有比率为0.5～2重量份。
5.如权利要求1所述的水性混悬组合物，其中，水性混悬组合物的ph为4～5.5。
6.如权利要求1所述的水性混悬组合物，其中，水性混悬组合物的ph为4.5～5.5。
7.如权利要求1所述的水性混悬组合物，其中，水性混悬组合物的ph为4.7～5.3。
8.如权利要求1所述的水性混悬组合物，其中，水性混悬组合物的ph为5。
9.如权利要求1所述的水性混悬组合物，其中，水性混悬组合物中的西罗莫司或其盐的平均粒径为45μm以下。
10.如权利要求1所述的水性混悬组合物，其中，水性混悬组合物中的西罗莫司或其盐的平均粒径为15μm以下。
11.如权利要求1所述的水性混悬组合物，其中，水性混悬组合物中的西罗莫司或其盐的平均粒径为10μm以下。
12.如权...
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