【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于治疗呼吸系统疾病和上皮组织如covid-19感染、急性呼吸窘迫综合征(ards)、慢性阻塞性肺病(copd)；呼吸道病毒、细菌和真菌感染；囊性纤维化(cf)等的药物组合物。
技术介绍
1、非甾体抗炎药(nsaid)是一组异质性药物，具有相同的治疗作用(镇痛、抗炎和退热作用)，但其相对毒性和疗效不同。分子量为206.3g/mol的布洛芬(ibuprofen)分子，以及2-芳基丙酸酯的其他衍生物，包括酮洛芬(ketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、萘普生(naproxen)等，在丙酸酯的α位含有手性碳。
2、布洛芬被用作退热药，和用于头痛(丛集性)、牙痛、肌肉疼痛或肌痛、经期不适、轻度神经系统疼痛和术后疼痛的症状缓解。它还用于治疗炎症性疾病，如关节炎、类风湿性关节炎和痛风性关节炎中存在的炎症性疾病。
3、l-精氨酸是一种半必需内源性氨基酸，在细胞分裂、伤口愈合、体内氨清除、免疫功能、激素释放方面发挥重要作用，也是一氧化氮(no)的唯一生物前体。
4、一氧化氮(no)是由被称为一氧化氮合酶(nos)的同工酶家族从l-精氨酸产生的，在肺的各种生物过程中发挥着重要作用，包括宿主防御病原体、平滑肌松弛、支气管扩张和炎症[ricciardolo,f.l.m.et al..(2004).nitric oxide in health and disease ofthe respiratory system.physiological reviews,84(3),731–7
5、在血管内皮中，no显示出抗血栓和抗微生物特性。在这方面，内皮和血小板释放的no在维持流动性和防止凝血方面起着至关重要的作用。no诱导的血管舒张有助于消除“微聚集体”，并抑制血小板黏附和聚集，防止血管阻塞[izzo j.l.(2008).hypertensionprimer:[the essentials of high blood pressure；basic science populationscience and clinical management](4.ed.).lippincott williams&wilkins]。另一方面，文献中也描述了杀病毒和杀菌作用。no对引起感染的病原体如金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(staphylococcus epidermis)、铜绿假单胞菌(pseudomonas aeruginosa)、大肠杆菌(escherichia coli)、鲍曼不动杆菌(acinetobacterbaumanii)、单核细胞增多性李斯特菌(listeria monocytogenes)和粪肠球菌(enterococcus faecalis)的抗菌作用已被证实。no的抗微生物机制包括细胞外基质中胺和硫醇的亚硝化、细胞壁中的脂质过氧化和酪氨酸硝化以及细胞基质中的dna切割[pant,j.et al.(2017).tunable nitric oxide release from s-nitroso-n-acetylpenicillamine via catalytic copper nanoparticles for biomedicalapplications.acs applied materials and interfaces,9(18),15254–15264.https://doi.org/10.1021/acsami.7b01408]。此外，还报道了no抑制呼吸道冠状病毒复制的能力，这是no在其他血管舒张剂中所特有的。[de mel,a.(2020).potential roles of nitricoxide in covid-19:a perspective.integrativemolecularmedicine,7(3).https://doi.org/10.15761/imm.1000403]。
6、在肺部，no有多种用途。例如，它起到选择性肺血管舒张剂的作用，以改善氧合并降低肺血管阻力[star,r.a.(1993).southwestern internal medicine conference:nitric oxide.american journal of the medical sciences,306(5),348–358.https://doi.org/10.1097/00000441-199311000-00015.-tripathi,p.(2007).nitric oxide andimmune response.indian journal of biochemistry&biophysics,44(5),310–319..-susswein,a.j.,katzoff,a.,miller,n.,&hurwitz,i.(2004).nitric oxide andmemory.the neuroscientist,10(2),153–162.https://doi.org/10.1177/1073858403261226.-robbins,r.a.,&grisham,m.b.(1997).nitricoxide.int.j.biochem.cellbid,29(6),857–860.https://doi.org/10.1016/s1357-2725(96)00167-7]。作为支气管扩张剂/气道扩张剂，no促进氧气吸入，增加毛细血管中与肺泡交换气体的血流，并加速体内的氧气循环[fang,w.et al.(2021).the role ofno incovid-19andpotential therapeutic strategies.free radical biology andmedicine,163,153–162.https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2020.12.008]。作为免疫系统的调节因子，人们已经认识到，在系统中有大量细胞产生no并对其作出反应的情况下，no执行许多功能[tripathi,p.,tripathi,p.,kashyap,l.,&singh,v.(2007).therole of nitric oxide in inflammatory reactions.fems immunology and medicalmicrobiology,51(3),443–452.https://doi.org/10.1111/j.1574-695x.2007.00329.x]。作为一种血管抗凝剂，它抑制血液凝固和血小板过度活化。作为一种抗炎分子，它通过早期非特异性免疫预防过度炎症，并调节血管炎症和免疫细胞的增殖[fang,w.et al.(2021).the role of no in covid-19an本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种待施用在肺上皮上用于治疗呼吸系统疾病的药物组合物，其包含溶解在pH介于7.5至9.5之间的高渗水性溶液中的布洛芬、精氨酸，其中精氨酸/布洛芬的摩尔比低于6.5。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述精氨酸/布洛芬的摩尔比大于1。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述布洛芬的浓度为10mM至50mM。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中布洛芬是外消旋的。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中布洛芬是S对映异构体。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中布洛芬是R对映异构体。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述布洛芬包含作为抗衡离子的一价阳离子，所述一价阳离子选自钠、钾、锂、精氨酸盐、赖氨酸盐、组氨酸盐及其组合。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的组合物，其中所述精氨酸的浓度为10mM至250mM。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的组合物，进一步包括在水性溶液中的pH为8.0至9.0。
10.根据权利要
11.根据权利要求1-10中任一项所述的组合物，其中其施用形式选自雾化或吸入。
12.根据权利要求1-10中任一项所述的组合物，其状态选自液体、粉末和冻干状态。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的组合物，其中所述组合物是高渗的，因为其包含浓度为0.3M至2.0M的盐。
14.根据权利要求1-12中任一项所述的组合物，其中所述组合物是高渗的，因为其包含浓度为0.4M至1.1M的盐。
15.根据权利要求1-12中任一项所述的组合物，其中所述组合物是高渗的，因为其包含浓度为0.5M至1.0M的盐。
16.根据权利要求13-15中任一项所述的组合物，其中所述盐适合人类食用。
17.根据权利要求13-15中任一项所述的组合物，其中所述盐选自氯化钠、氯化钾、碳酸钠及其组合。
18.根据权利要求13-17中任一项所述的组合物，其中所述盐为NaCl。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗肺部疾病，例如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维化(CF)、肺动脉高压和支气管肺发育异常、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)；呼吸道细菌、病毒或真菌感染；双侧肺炎和支气管扩张。
20.一种待施用在肺上皮上用于治疗呼吸系统疾病的药物组合物，其包括溶解在pH介于7.5至9.5之间的高渗水性溶液中的布洛芬、精氨酸，其中精氨酸/布洛芬的摩尔比大于1且低于6.5。
21.一种待施用在肺上皮上用于治疗呼吸系统疾病的药物组合物，其包括溶解在pH介于7.5至9.5之间的高渗水性溶液中的布洛芬、精氨酸，其中所述精氨酸/布洛芬的摩尔比大于1且低于6.5，并且其中所述布洛芬的浓度为10mM至50mM之间，并且所述精氨酸的浓度为10mM至250mM之间。
22.一种根据权利要求13-18中任一项所述的药物组合物的制造方法，其中所述方法包括以下步骤：
23.根据权利要求22所述的方法，还包括以下步骤：
24.根据权利要求23所述的方法，还包括以下步骤：
25.一种治疗肺部疾病的方法，其中所述方法包括向所述受试者的肺上皮施用有效量的权利要求1-21中任一项所述的药物组合物。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述药物组合物以雾化溶液的形式施用于所述受试者。
27.根据权利要求26所述的方法，其中向所述受试者施用1mL至25mL之间的所述药物组合物。
28.根据权利要求26所述的方法，其中向所述受试者施用1mL至10mL之间的所述药物组合物。
29.根据权利要求26所述的方法，其中向所述受试者施用1mL至5mL之间的所述药物组合物。
30.根据权利要求26所述的方法，其中向所述受试者施用3mL的所述药物组合物。
31.根据权利要求25-30中任一项所述的方法，其中所述肺部疾病选自哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维化(CF)、肺动脉高压和支气管肺发育异常、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)；呼吸道病毒、真菌或细菌感染；双侧肺炎和支气管扩张。
32.根据权利要求25-30中任一项所述的方法，其中所述受试者是缺氧的。
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【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种待施用在肺上皮上用于治疗呼吸系统疾病的药物组合物，其包含溶解在ph介于7.5至9.5之间的高渗水性溶液中的布洛芬、精氨酸，其中精氨酸/布洛芬的摩尔比低于6.5。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述精氨酸/布洛芬的摩尔比大于1。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述布洛芬的浓度为10mm至50mm。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中布洛芬是外消旋的。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中布洛芬是s对映异构体。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中布洛芬是r对映异构体。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述布洛芬包含作为抗衡离子的一价阳离子，所述一价阳离子选自钠、钾、锂、精氨酸盐、赖氨酸盐、组氨酸盐及其组合。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的组合物，其中所述精氨酸的浓度为10mm至250mm。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的组合物，进一步包括在水性溶液中的ph为8.0至9.0。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的组合物，进一步包括在水性溶液中的ph为8.5。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的组合物，其中其施用形式选自雾化或吸入。
12.根据权利要求1-10中任一项所述的组合物，其状态选自液体、粉末和冻干状态。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的组合物，其中所述组合物是高渗的，因为其包含浓度为0.3m至2.0m的盐。
14.根据权利要求1-12中任一项所述的组合物，其中所述组合物是高渗的，因为其包含浓度为0.4m至1.1m的盐。
15.根据权利要求1-12中任一项所述的组合物，其中所述组合物是高渗的，因为其包含浓度为0.5m至1.0m的盐。
16.根据权利要求13-15中任一项所述的组合物，其中所述盐适合人类食用。
17.根据权利要求13-15中任一项所述的组合物，其中所述盐选自氯化钠、氯化钾、碳酸钠及其组合。
18.根据权利要求13-17中任一项所述的组合物，其中所述盐为nacl。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗肺部疾病，例如哮喘、慢性阻塞性肺病(copd)、囊性纤维化(cf)、肺动脉高压和支气管肺发育异常、急性呼吸窘迫综合征(ards)、呼吸综合征冠状病毒2型(sars-cov-2)；呼吸道细菌、病毒或真菌感染；双侧肺炎和支气管扩张。
20.一种待施用在肺上皮上用于治疗呼吸系统疾病的药物组合物，其包括溶解在ph介于7.5至9.5之间的高渗水性溶液中的布洛芬、精氨酸，其中精氨酸/布洛芬的摩尔比大于1且低于6.5。
21.一种待施用在肺上皮上用于治疗呼吸系统疾病的药物组合物，其包括溶解在ph介于7.5至9.5之间的高渗水性溶液中的布洛芬、精氨酸，其中所述精氨酸/布洛芬的摩尔比大于1且低于6.5，并且其中所述布洛芬的浓度为10mm至50mm之间，并且所述精氨酸的浓度为10mm至250mm之间。
<...【专利技术属性】
技术研发人员：L·A·阿加拿拉斯，N·马丁内斯里奥斯，
申请(专利权)人：麦克罗布雷斯公司，
类型：发明
国别省市：
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