【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药，尤其涉及一种麻醉用微泡制剂及其制备方法。
技术介绍
1、目前临床中，超声引导下区域阻滞技术应用广泛，麻醉医生可在超声图像中识别神经丛或肌肉筋膜层，同时在超声图像中需要准确识别穿刺针尖位置，以提高注射的准确性，局麻药在超声下为低回声，易与周围组织和血液混淆，因此该项操作需要大量的临床经验，一旦注射位置不准确，会造成镇痛效果差甚至局麻药入血中毒的风险。
2、目前已有公开文献/专利（专利号：cn106902362b）提出按照特定比例将局麻药和造影剂按照一定比例混合制成冻干剂，用于区域阻滞。但由于超声造影剂与局麻药分子结构不同、直径不同，配置形成的注射液为均匀或不均匀的悬浊液，因此在注入人体后，由于重力沉降和注射液自身流体特性等原因，造影剂/显影微泡和麻醉剂分子在人体组织内扩散速度与范围不同，所以上述简单混合的方法并不能准确的显示药物扩散范围；也就是说现有技术中，简单组合获得的麻醉用微泡制剂的显影和麻醉功能是相互独立的，只是同时起到了体内显影和局部麻醉的功能，减少了注射次数，但是显影图像并不能指征麻醉剂的扩散情况，也不能控制麻醉剂的具体起效区域和释放速率。
3、综上，提供一种能够精准指征麻醉剂实时扩散情况并能控制其起效区域和释放速率的麻醉用微泡制剂是非常有必要的。
技术实现思路
1、鉴于上述的分析，本专利技术实施例旨在提供一种麻醉用微泡制剂及其制备方法，用以解决现有技术中麻醉剂注入体内后不能实时观测扩散情况、药效释放不可控等问题中的至少一个。
2、本专利技术提供了一种麻醉用微泡制剂，所述微泡制剂含有麻醉药物、磷脂混合物、惰性气体、稳定剂、生理盐水；所述麻醉药物和磷脂混合物共同组装成微泡壳体，微泡内部为惰性气体，所述微泡均匀分散于生理盐水和稳定剂形成的混合溶剂中；
3、其中，磷脂混合物由磷脂a和磷脂b组成；
4、所述磷脂a为碳链长度为12～24的磷脂酰胆碱、磷脂酰基乙醇胺、磷脂酸和磷脂酰基甘油中的一种；
5、所述磷脂b为1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷脂酸(dppa)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(dspe-peg2000)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(dspe-peg5000)中的一种。
6、具体的，所述麻醉药物为罗哌卡因。
7、优选的，所述磷脂a为1，2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(dspc)、1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱(dppc)、1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷脂酸(dppa)中的一种。
8、具体的，所述惰性气体为全氟丙烷c3f8或全氟丁烷c4f10。
9、具体的，所述微泡壳体由单层磷脂分子组成，微泡直径为600 nm～8μm。
10、本专利技术还公开了一种所述微泡制剂的制备方法，具体包括以下步骤：
11、s1：准备麻醉药物粉剂，备用；
12、s2：根据预设配方称取或量取磷脂a、磷脂b和麻醉药物粉剂，配置磷脂混合物，并将磷脂混合物和麻醉药物粉剂溶解于有机溶剂中，待完全溶解后，蒸除有机溶剂，获得磷脂混合物和麻醉药物的组装物；
13、s3：将s2获得的组装物加入40～60℃生理盐水中，水浴超声后获得包载麻醉药物的脂质体溶液；
14、s4：将脂质体溶液转移至西林瓶中，然后加入稳定剂；
15、s5：往西林瓶中填充惰性气体，封口并振荡，经离心提纯后得到麻醉用微泡制剂。
16、具体的，所述麻醉药物为罗哌卡因；
17、步骤s1的具体过程为：将麻醉药物罗哌卡因盐酸盐加入无菌双蒸水中混合直至完全溶解，再将10倍溶液体积的医用氨水加入到上述盐酸罗哌卡因溶液中以诱导罗哌卡因去除盐酸得到疏水沉淀，冻干备用。
18、具体的，步骤s2所述有机溶剂为三氯甲烷和甲醇的混合溶剂。
19、具体的，步骤s4所述稳定剂为丙二醇和丙三醇的混合物，且两者体积比为1:1；所述稳定剂与脂质体溶液的体积比为2：8。
20、具体的，步骤s5所述振荡时间为45～60s。
21、与现有技术相比，本专利技术至少可实现如下有益效果之一：
22、1、本专利技术所提供的麻醉用微泡制剂中麻醉药物分布均匀，本专利技术中的组装物微泡以胶束的形式均匀地分布在混合溶剂中（均匀的胶束分布体系），可借助超声显影技术实时准确地显示麻醉剂扩散/分布情况，且可一定程度上控制麻醉药物的释放。
23、本专利技术选用临床上最为常用及成熟的罗哌卡因作为麻醉药物，并以合适的磷脂（两种混合）作为载体，在静电吸附、化学吸附等作用下，实现了麻醉药物与磷脂分子的组装，使两者成为了一个整体（组装物），进而实现了麻醉剂在后续配置的脂质体溶液中（严格意义上说是一种胶束分布体系）的均匀分布，克服了传统合成药剂中麻醉药物在溶液中分布不均匀、易发生沉降的缺陷。
24、此外，在后续的微泡形成过程中，由于磷脂分子（此处指已装载麻醉药物的组装物）具有疏水头和亲水头，组装物分子会自发形成由单分子层构成的微泡，微泡内部是惰性气体环境，组装物分子的疏水头向内与惰性气体接触，亲水头则延伸至溶液本体中（主要成分为生理盐水）。该种微泡在超声下具有良好的谐振性能，可以很好地进行体内超声显影，并且由于麻醉药物与磷脂分子形成的组装物构成了微泡的壳体，实现了超声微泡显影区域与麻醉药物分布区域的同步。此外由于绝大部分麻醉药物都以微泡壳体的形式存在，游离在溶液主体中的麻醉药物量较少，只有在微泡破裂时麻醉药物才会集中释放，因而可以通过体外超声强度的变化控制微泡的存续时间和破碎区域，进而加速或者延缓麻醉药物的释放，实现了一定程度上的“靶向”麻醉。
25、2、实时观测麻醉药物扩散情况，可及时对意外或不良情况进行干预。本专利技术提供的麻醉用微泡制剂可以实现麻醉药物扩散情况的实时观测，当出现麻醉药物量不足、镇痛/麻痹效果不足或麻醉药物入血中毒等突发情况时，可以第一时间发现，并尽快进行干预，极大地提高了麻醉过程的安全性和有效性，保证了患者的健康/生命安全。
26、鉴于本专利技术所提供药剂的上述优点，也可广泛应用于各类医疗教学或临床实验场景中，可以显著提高教学质量和实验安全性。
27、3、本专利技术所提供的微泡显影剂，可以在观测麻醉药物扩散情况的同时，对于所麻醉区域的人体组织进行高质量的体内超声显影（如图2和图3所示，显影清楚、成像时间短，注射后即刻显影），辅助医生对于限定区域组织所发生的病变诊断提供参考。
28、本专利技术中，上述各技术方案之间还可以相互组合，以实现更多的优选组合方案。本专利技术的其他特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分优点可从说明书中变得显而易见，或者通过实施本专利技术而了解。本专利技术的目的和其他优点可通过说明书以及附图中所特别指出的内容中来实现和获得。
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1.一种麻醉用微泡制剂，其特征在于：
2.根据权利要求1所述的微泡制剂，其特征在于：所述麻醉药物为罗哌卡因。
3.根据权利要求1所述的微泡制剂，其特征在于：所述磷脂A为1，2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱、1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱、1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷脂酸中的一种。
4.根据权利要求1所述的微泡制剂，其特征在于：所述惰性气体为全氟丙烷C3F8或全氟丁烷C4F10。
5.根据权利要求1所述的微泡制剂，其特征在于：所述微泡壳体由单层磷脂分子组成，微泡直径为600 nm～8μm。
6.一种权利要求1至5任一项所述微泡制剂的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤S2所述有机溶剂为三氯甲烷和甲醇的混合溶剂。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤S4所述稳定剂为丙二醇和丙三醇的混合物，且两者体积比为1:1；所述稳定剂与脂质体溶液的
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤S5所述振荡时间为45～60s。
...【技术特征摘要】
1.一种麻醉用微泡制剂，其特征在于：
2.根据权利要求1所述的微泡制剂，其特征在于：所述麻醉药物为罗哌卡因。
3.根据权利要求1所述的微泡制剂，其特征在于：所述磷脂a为1，2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱、1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱、1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷脂酸中的一种。
4.根据权利要求1所述的微泡制剂，其特征在于：所述惰性气体为全氟丙烷c3f8或全氟丁烷c4f10。
5.根据权利要求1所述的微泡制剂，其特征在于：所述微泡壳体由单层磷脂分子组成，微泡直...
【专利技术属性】
技术研发人员：邓莹，梁晓龙，刘伟平，
申请(专利权)人：北京大学第三医院北京大学第三临床医学院，
类型：发明
国别省市：
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