【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物制备领域，具体涉及一种帕立骨化醇中间体的制备方法。
技术介绍
1、帕立骨化醇(paricalcitol，19-nor-1α,25-dihydroxyvitamin d2，cas:131918-61-1，式1)，由美国雅培公司(abbott)开发，第一个用于治疗肾病的第3代活性维生素d3类药物，能有效降低患者甲状旁腺(parathyroid hormone,pth)激素水平，同时对血钙和血磷有最小影响。其注射液(商品名zempalar)于1998年4月17日在美国上市，用于治疗成人肾透析患者的继发性甲状腺功能亢进症(secondary hyperparathyroidism,shpt)，2002年9月在欧盟国家获得上市许可。2004年，美国fda批准zempalar注射液用于治疗5-19岁青少年肾透析患者的继发性甲状腺亢进症。2005年，fda批准帕立骨化醇胶囊剂用于预防和治疗继发性甲状腺亢进症。2013年7月16日，帕立骨化醇注射液在国内获批进口，商品名为胜普乐。2018年2月2日，国内制药巨头恒瑞仿制的帕立骨化醇注射液上市。目前，该产品已在全球60余个国家上市应用。
2、
3、很多仿制药公司基本上都倾向于汇聚法合成帕立骨化醇，而且大多数选择的是wittig-horner反应，在wittig-horner反应中使用最受欢迎的中间体就是a环片段氧化膦2，deluca小组开发的路线基本上是一种标准的合成方法(perlman,k.l.,swenson,r.e.,paaren,h.e.,et a
4、
5、通过11步合成，将右旋奎宁酸18用于a环的手性合成子，总产率为13％。
技术实现思路
1、本专利技术主要提供了一种帕立骨化醇中间体新的合成方法，以廉价的天然产物莽草酸为原料制备得到。其技术方案如下：
2、一种帕立骨化醇中间体的制备方法，包括以下步骤：
3、a，以莽草酸为原料，先使用甲醇甲酯化，然后氢化还原，过滤洗涤后制得式ⅰ的(3r，5r)-3,4,5-三羟基环己烷-1-甲酸甲酯；
4、
5、b，在催化剂的作用下，使用硅烷试剂对式ⅰ进行羟基保护，用水淬灭后，提取剂提取，得到化合物ⅱ；
6、
7、c，在n,n'-硫羰基二咪唑和次磷酸氢钠作用下，将化合物ⅱ
8、barton-mccombie脱羟基化反应，得到化合物ⅲ；
9、
10、d，将化合物ⅲ进行氨解，得化合物ⅳ；
11、
12、e，将得到的化合物ⅳ进行霍夫曼重排后得到化合物ⅴ；
13、
14、f，将化合物ⅴ的氨基转化为羰基得到化合物ⅵ；
15、
16、g，将化合物ⅵ进行peterson反应和酯还原到醇反应，得到化合物ⅶ；
17、
18、h，将化合物ⅶ进行对酯化，二苯基磷烷基化，最后氧化得到中间体ⅷ；
19、
20、其中r1为硅醚类保护基。
21、进一步的，步骤a所述甲酯化所用催化剂为amberlyst 15树脂；所述莽草酸与amberlyst 15树脂的质量比为1：(1～1.2)；所述莽草酸与甲醇的质量比为1：(7.5～8)。
22、进一步的，步骤a所述氢化还原的步骤为：在氮气保护下，于反应原料中加入pd-c，用氢气球置换体系中的气体，氢化反应2.5～3.5h；反应结束后过滤pd-c，使用甲醇淋洗并浓缩即得；所述pd-c的钯含量为3％、5％或7.5％；所述pd-c的含水率为45～60％。
23、进一步的，步骤b所述催化剂为咪唑；所述硅烷试剂选自叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷或者三乙基氯硅烷中的一种；所述提取剂为甲基叔丁基醚。
24、进一步的，步骤c的步骤为：将化合物ⅱ溶于二氯甲烷，制得0.6～0.65mol/l的化合物ⅱ的二氯甲烷溶液，然后在体系中依次加入n,n'-硫羰基二咪唑、4-二甲氨基吡啶和咪唑，室温下反应完成后，饱和氯化铵水溶液淬灭；分层后使用无水硫酸镁干燥二氯甲烷层，浓缩后得粗品；粗品加入2-甲氧基乙醇溶解后，氮气保护下加入次磷酸氢钠、偶氮二异丁腈和三乙胺，110～120℃加热反应，反应完成后用水淬灭，乙酸乙酯提取分层浓缩后即得化合物ⅲ；所述n,n'-硫羰基二咪唑在体系中的浓度为0.7～0.8mol/l；所述4-二甲氨基吡啶在体系中的浓度为6.5～7.5mmol/l；所述咪唑在体系中的浓度为0.6～0.65mol/l；所述化合物ⅱ与次磷酸氢钠的物质的量之比为1：
25、(4.5～5.5)；所述偶氮二异丁腈与次磷酸氢钠的物质的量之比为1：(23～28)；所述三乙胺与次磷酸氢钠的物质的量之比为1：
26、(8～12)。
27、进一步的，步骤d所述氨解的步骤包括：控制反应体系中的含水量低于4wt％，将化合物ⅲ溶于乙二醇，于反应体系中通氨气氨解，反应完成后，将得到的氨解液进行过滤洗涤干燥，即得化合物ⅳ。
28、进一步的，所述化合物ⅲ与氨气的物质的量之比为1：
29、(3～5)；氨解的反应温度为85～90℃，反应时间为8～9h。
30、进一步的，步骤e所述霍夫曼重排的步骤包括：将化合物ⅳ置于乙醇中溶解；加入氢氧化钠溶液，使体系内的氢氧化钠浓度为45～48mmol/l；体系温度降至0℃后，滴加8～9ml的1.3～1.5mol/l的次氯酸钠溶液，滴加完毕后保温反应35～45min，然后升温至75～85℃，回流反应5h；冷却至室温后，加入水使盐溶解至出现乳化，用乙酸乙酯萃取、洗涤后，用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到化合物ⅴ。
31、进一步的，步骤f所述氨基转化为羰基的步骤为：将吡啶苯磺酸盐溶于无水n,n-二甲基甲酰胺，再将化合物ⅴ溶于二氯甲烷中；以1：1的体积比，将化合物ⅴ的二氯甲烷溶液缓慢滴加到吡啶苯磺酸盐溶液中，室温下搅拌3.5～4.5h；制备1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的二氯甲烷溶液，然后将反应体系温度降至0℃，将1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的二氯甲烷溶液滴加到反应体系中，反应20min后，加入饱和碳酸氢钠溶液调节ph＝7.5～8，加入乙醚稀释，分出有机相并用乙醚萃取，然后用饱和食盐水洗涤，干燥浓缩，以pe:ea 2:1柱层析，得到化合物ⅵ。
32、进一步的，所述化合物ⅴ与吡啶苯磺酸盐的物质的量之比为1：(6.5～7.5)；所述化合物ⅴ与1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的物质的量之比为1：(2.5～3)；所述化合物ⅴ的二氯甲烷溶液的浓度为0.015～0.018mmol/ml。
33、采用现有技术的合成方法(perlman,k.l.,swenson,r.e.,paaren,h.e.,etal.tetrahedron lett.1991,本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种帕立骨化醇中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述帕立骨化醇中间体的制备方法，其特征在于，步骤a所述甲酯化所用催化剂为Amberlyst 15树脂；所述莽草酸与Amberlyst 15树脂的质量比为1：(1～1.2)；所述莽草酸与甲醇的质量比为1：(7.5～8)；步骤b所述催化剂为咪唑；所述硅烷试剂选自叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷或者三乙基氯硅烷中的一种；所述提取剂为甲基叔丁基醚。
3.根据权利要求1所述的帕立骨化醇中间体的制备方法，其特征在于，步骤a所述氢化还原的步骤为：在氮气保护下，于反应原料中加入Pd-C，用氢气球置换体系中的气体，氢化反应2.5～3.5h；反应结束后过滤Pd-C，使用甲醇淋洗并浓缩即得；所述Pd-C的钯含量为3％、5％或7.5％；所述Pd-C的含水率为45～60％。
4.根据权利要求1所述的帕立骨化醇中间体的制备方法，其特征在于，步骤c的步骤为：将化合物Ⅱ溶于二氯甲烷，制得0.6～0.65mol/L的化合物Ⅱ的二氯甲烷溶液，然后在体系中依次加入N,N'-硫羰基二咪唑、4-二甲
5.根据权利要求1所述的帕立骨化醇中间体的制备方法，其特征在于，步骤d所述氨解的步骤为：控制反应体系中的含水量低于4wt％，将化合物Ⅲ溶于乙二醇，于反应体系中通氨气氨解，反应完成后，将得到的氨解液进行过滤洗涤干燥，即得化合物Ⅳ。
6.根据权利要求5所述的帕立骨化醇中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物Ⅲ与氨气的物质的量之比为1：(3～5)；氨解的反应温度为85～90℃，反应时间为8～9h。
7.根据权利要求1所述的帕立骨化醇中间体的制备方法，其特征在于，步骤e所述霍夫曼重排的步骤为：将化合物Ⅳ置于乙醇中溶解；加入氢氧化钠溶液，使体系内的氢氧化钠浓度为45～48mmol/L；体系温度降至0℃后，滴加8～9mL的1.3～1.5mol/L的次氯酸钠溶液，滴加完毕后保温反应35～45min，然后升温至75～85℃，回流反应5h；冷却至室温后，加入水使盐溶解至出现乳化，用乙酸乙酯萃取、洗涤后，用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到化合物Ⅴ。
8.根据权利要求1所述的帕立骨化醇中间体的制备方法，其特征在于，步骤f所述氨基转化为羰基的步骤为：将吡啶苯磺酸盐溶于无水N,N-二甲基甲酰胺，再将化合物Ⅴ溶于二氯甲烷中；以1：1的体积比，将化合物Ⅴ的二氯甲烷溶液缓慢滴加到吡啶苯磺酸盐溶液中，室温下搅拌3.5～4.5h；制备1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的二氯甲烷溶液，然后将反应体系温度降至0℃，将1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的二氯甲烷溶液滴加到反应体系中，反应20min后，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝7.5～8，加入乙醚稀释，分出有机相并用乙醚萃取，然后用饱和食盐水洗涤，干燥浓缩，柱层析，得到化合物Ⅵ。
9.根据权利要求8所述的帕立骨化醇中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物Ⅴ与吡啶苯磺酸盐的物质的量之比为1：
10.根据权利要求1所述的帕立骨化醇中间体的制备方法，其特征在于，步骤h所述对甲苯磺酸酯化，二苯基磷烷基化，最后氧化得到中间体Ⅷ的步骤为：氩气保护下，制备0.35～0.4mol/L的化合物Ⅶ的四氢呋喃溶液，将体系降温至-20～-10℃，将一半丁基锂滴加进反应体系中，反应0.2～0.4h后，加入2.8～3mol/L的对甲苯磺酰氯的四氢呋喃溶液，继续反应2～2.5h；反应完全后，将得到的反应液加入到0.5～0.6mol/L的二苯基膦锂的四氢呋喃溶液中，然后继续加入剩余一半丁基锂，控制体系温度为0-5℃，继续反应2～2.5h反应完全后，得待氧化的反应液；于待氧化的反应液中加入30～40％于待氧化的反应液体积的水和28～30％的双氧水，继续反应3.5～4.5h，反应完全后，用甲基叔丁醚提取，然后用10％亚硫酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩后柱层析得到白色固体化合物Ⅷ；所述化合物Ⅶ...
【技术特征摘要】
1.一种帕立骨化醇中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述帕立骨化醇中间体的制备方法，其特征在于，步骤a所述甲酯化所用催化剂为amberlyst 15树脂；所述莽草酸与amberlyst 15树脂的质量比为1：(1～1.2)；所述莽草酸与甲醇的质量比为1：(7.5～8)；步骤b所述催化剂为咪唑；所述硅烷试剂选自叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷或者三乙基氯硅烷中的一种；所述提取剂为甲基叔丁基醚。
3.根据权利要求1所述的帕立骨化醇中间体的制备方法，其特征在于，步骤a所述氢化还原的步骤为：在氮气保护下，于反应原料中加入pd-c，用氢气球置换体系中的气体，氢化反应2.5～3.5h；反应结束后过滤pd-c，使用甲醇淋洗并浓缩即得；所述pd-c的钯含量为3％、5％或7.5％；所述pd-c的含水率为45～60％。
4.根据权利要求1所述的帕立骨化醇中间体的制备方法，其特征在于，步骤c的步骤为：将化合物ⅱ溶于二氯甲烷，制得0.6～0.65mol/l的化合物ⅱ的二氯甲烷溶液，然后在体系中依次加入n,n'-硫羰基二咪唑、4-二甲氨基吡啶和咪唑，室温下反应完成后，饱和氯化铵水溶液淬灭；分层后使用无水硫酸镁干燥二氯甲烷层，浓缩后得粗品；粗品加入2-甲氧基乙醇溶解后，氮气保护下加入次磷酸氢钠、偶氮二异丁腈和三乙胺，110～120℃加热反应，反应完成后用水淬灭，乙酸乙酯提取分层浓缩后即得化合物ⅲ；所述n,n'-硫羰基二咪唑在体系中的浓度为0.7～0.8mol/l；所述4-二甲氨基吡啶在体系中的浓度为6.5～7.5mmol/l；所述咪唑在体系中的浓度为0.6～0.65mol/l；所述化合物ⅱ与次磷酸氢钠的物质的量之比为1：(4.5～5.5)；所述偶氮二异丁腈与次磷酸氢钠的物质的量之比为1：(23～28)；所述三乙胺与次磷酸氢钠的物质的量之比为1：
5.根据权利要求1所述的帕立骨化醇中间体的制备方法，其特征在于，步骤d所述氨解的步骤为：控制反应体系中的含水量低于4wt％，将化合物ⅲ溶于乙二醇，于反应体系中通氨气氨解，反应完成后，将得到的氨解液进行过滤洗涤干燥，即得化合物ⅳ。
6.根据权利要求5所述的帕立骨化醇中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物ⅲ与氨气的物质的量之比为1：(3～5)；氨解的反应温度为85～90℃，反应时间为8～9h。
7.根据权利要求1所述的帕立骨化醇中间体的制备方法，其特征在于，步骤e...
【专利技术属性】
技术研发人员：周盛峰，王海云，冯志勇，陈龙，叶德颖，柳守忠，
申请(专利权)人：安徽实特医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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