本发明专利技术涉及吡非尼酮原料药技术领域，提供了一种吡非尼酮制备方法，包括以下步骤：S1，将2‑溴(碘)‑5‑甲基吡啶、有机溶剂、碱溶液，搅拌混合并加热至50‑80℃进行反应；S2，监控到反应完毕后，通过酸碱萃取将反应产物萃取到萃取溶剂中；S3，对含反应产物的萃取相进行浓缩析晶，得到5‑甲基‑2(1H)‑吡啶酮；S4，将干燥后的5‑甲基‑2(1H)‑吡啶酮、碘苯或溴苯、无水碳酸钾或碳酸铯、铜催化剂、有机溶剂，搅拌混合并加热到110‑120℃进行反应，监控到反应完毕后，萃取到萃取溶剂中，浓缩重结晶得到吡非尼酮。通过本发明专利技术的技术方案，避免了现有技术中的叠氮化反应，反应温度低、反应条件温和，更加安全可靠。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及吡非尼酮原料药制备，具体而言，涉及一种吡非尼酮制备方法。
技术介绍
1、吡非尼酮(pirfenidone，pfd)，化学名为5-甲基-1-苯基-2-(1h)吡啶酮，cas号为53179-13-8，其化学结构式如下所示：
2、
3、相关技术中，吡非尼酮的合成方法(如化学方程式i所示)以2-氨基-5-甲基吡啶酮为起始物料，采用氨基进行重氮化水解得到5-甲基-2(1h)-吡啶酮；然后与碘苯在铜催化剂催化下进行偶联反应生成吡非尼酮。
4、
5、现有技术中吡非尼酮的合成方法存在以下技术缺陷：
6、第一步需要进行重氮化水解反应，反应过程中生成重氮盐中间体，为易爆危化品，操作不当很容易爆炸，尤其是在大规模化工业化生产过程中，属于高危反应，具有很大的安全隐患。
技术实现思路
1、本专利技术旨在至少解决现有技术或相关技术中存在的技术问题之一。
2、为此，本专利技术的一个目的在于提供一种吡非尼酮制备方法，安全性高，反应条件温和，而且收率高。
3、为了实现上述目的，本专利技术的技术方案提供了一种吡非尼酮制备方法，包括以下步骤：
4、s1，将2-溴(碘)-5-甲基吡啶、有机溶剂、碱溶液，搅拌混合并加热至50-80℃进行反应；
5、s2，监控到反应完毕后，通过酸碱萃取将反应产物萃取到萃取溶剂中；
6、s3，对含反应产物的萃取相进行浓缩析晶，得到5-甲基-2(1h)-吡啶酮；</p>7、s4，将干燥后的5-甲基-2(1h)-吡啶酮、碘苯或溴苯、无水碳酸钾或碳酸铯、铜催化剂、有机溶剂，搅拌混合并加热到110-120℃进行反应，监控到反应完毕后，萃取到萃取溶剂中，浓缩重结晶得到吡非尼酮。
8、在该技术方案中，如化学方程式ii所示，以2-溴(碘)-5-甲基吡啶为原料，在50-80℃进行反应，就能够生成吡非尼酮中间体5-甲基-2(1h)-吡啶酮，反应温度低、反应条件温和，收率在95％以上，能够替代现有技术中以2-氨基-5-甲基吡啶为起始物料的制备方法，避免了叠氮化反应，更加安全可靠。
9、
10、优选地，步骤s1中，碱溶液为氢氧化钾溶液或氢氧化钠溶液，其中，氢氧化钾或氢氧化钠的摩尔量为2-溴(碘)-5-甲基吡啶的1.5-2.5倍。
11、在该技术方案中，以2-溴(碘)-5-甲基吡啶为原料，以氢氧化钾溶液或氢氧化钠溶液为反应缚酸剂，反应缚酸剂仅需1.5-2.5倍当量，一般采用2倍当量，就能够实现反应收率95％以上，收率高，而且大大减少了废水的产生。
12、优选地，步骤s1中，有机溶剂为四氢呋喃、正丁醇、叔丁醇中的一种或两种，有机溶剂的用量为每克2-溴(碘)-5-甲基吡啶对应7-10ml有机溶剂。
13、优选地，步骤s1中，反应温度为60-65℃。
14、在该技术方案中，对反应温度进行了进一步地限定，从而进一步保障了反应收率，而且反应温度低，反应条件更加温和，反应更加安全。
15、优选地，步骤s1、s4中萃取溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
16、优选地，步骤s2中，监控到反应完毕后，通过酸碱萃取将反应产物萃取到萃取溶剂中，具体包括以下步骤：
17、s21，监控到反应完毕后，降温至室温后，加入萃取溶剂、水，静置分液，其中萃取溶剂的用量为每克2-溴(碘)-5-甲基吡啶对应5-10ml萃取溶剂、5-10ml水；
18、s22，向分液后的水相中加入萃取溶剂萃取后合并至s21分液后的萃取相中，其中萃取溶剂的用量为s21中萃取溶剂用量的1/3。
19、在该技术方案中，进一步保障了萃取分液效果，基本上能够将反应产物全部萃取出来，进一步保障了反应收率。
20、优选地，步骤s3中，对含反应产物的萃取相进行浓缩析晶，得到5-甲基-2(1h)-吡啶酮，具体包括以下步骤：
21、对含反应产物的萃取相水洗后，浓缩，然后加入结晶溶剂进行析晶，得到5-甲基-2(1h)-吡啶酮。
22、优选地，步骤s3中浓缩析晶采用的结晶溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇或丙酮；
23、步骤s4中浓缩重结晶采用的结晶溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇或丙酮。
24、优选地，步骤s4中，铜催化剂为溴化亚铜；步骤s4中，有机溶剂为二甲基甲酰胺、1,4二氧六环、癸二酸二甲酯中的一种或几种。
25、优选地，步骤s4中，5-甲基-2(1h)-吡啶酮、碘苯或溴苯、无水碳酸钾或碳酸铯、铜催化剂的摩尔比为1:(1.5-2.5)：(1.5-2.1)：(0.09-0.11)。
26、在该技术方案中，对5-甲基-2(1h)-吡啶酮、碘苯或溴苯、无水碳酸钾或碳酸铯、铜催化剂的摩尔比进行了限定，使得5-甲基-2(1h)-吡啶酮可以更好地与碘苯或溴苯进行亲核取代反应，生成吡非尼酮，吡非尼酮的质量和收率较高。
27、本专利技术提出的一种吡非尼酮制备方法具有以下有益技术效果：
28、(1)本专利技术提出的一种吡非尼酮制备方法以2-溴(碘)-5-甲基吡啶为起始原料，能够替代现有技术中以2-氨基-5-甲基吡啶为起始物料的制备方法，避免了叠氮化反应，更加安全可靠。
29、(2)本专利技术提出的一种吡非尼酮制备方法以2-溴(碘)-5-甲基吡啶为起始原料，在50-80℃进行反应，就能够生成吡非尼酮中间体5-甲基-2(1h)-吡啶酮，反应温度低、反应条件温和，收率在95％以上，而且纯度较高，可达99％以上。
30、(3)本专利技术提出的一种吡非尼酮制备方法以2-溴(碘)-5-甲基吡啶为原料，以氢氧化钾溶液或氢氧化钠溶液为反应缚酸剂，反应缚酸剂仅需1.5-2.5倍当量，一般采用2倍当量，就能够实现反应收率95％以上，收率高，而且大大减少了废水的产生。
31、本专利技术的附加方面和优点将在下面的描述部分中给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本专利技术的实践了解到。
本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种吡非尼酮制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的吡非尼酮制备方法，其特征在于，
3.根据权利要求1所述的吡非尼酮制备方法，其特征在于，
4.根据权利要求1所述的吡非尼酮制备方法，其特征在于，
5.根据权利要求1至4中任一项所述的吡非尼酮制备方法，其特征在于，
6.根据权利要求5所述的吡非尼酮制备方法，其特征在于，步骤S2中，监控到反应完毕后，通过酸碱萃取将反应产物萃取到萃取溶剂中，具体包括以下步骤：
7.根据权利要求6所述的吡非尼酮制备方法，其特征在于，步骤S3中，对含反应产物的萃取相进行浓缩析晶，得到5-甲基-2(1H)-吡啶酮，具体包括以下步骤：
8.根据权利要求7所述的吡非尼酮制备方法，其特征在于，
9.根据权利要求8所述的吡非尼酮制备方法，其特征在于，
10.根据权利要求9所述的吡非尼酮制备方法，其特征在于，
【技术特征摘要】
1.一种吡非尼酮制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的吡非尼酮制备方法，其特征在于，
3.根据权利要求1所述的吡非尼酮制备方法，其特征在于，
4.根据权利要求1所述的吡非尼酮制备方法，其特征在于，
5.根据权利要求1至4中任一项所述的吡非尼酮制备方法，其特征在于，
6.根据权利要求5所述的吡非尼酮制备方法，其特征在于，步骤s2中，监控到反应完毕后...
【专利技术属性】
技术研发人员：段义杰，刘长江，吴双俊，刘存领，苏贵勇，刘彦飞，穆子齐，
申请(专利权)人：山东方明药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。