【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术一般涉及预防与猪链球菌(streptococcus suis，s.suis)相关的疾病。更具体地说，本专利技术涉及针对猪链球菌血清型2的疫苗。该疫苗包含化学合成的片段，因此可以在商业上广泛使用。该疫苗用于畜牧生产，并且可以调整用于针对猪链球菌的其他血清型(例如血清型1、1/2、3、9和14)，以及可以用于人类。
技术介绍
1、猪链球菌(s.suis)是主要的猪病原体，其在世界范围内发生并且造成重大经济损失。猪链球菌表达荚膜多糖(cps)是定义血清型的主要细菌毒力因子。猪链球菌可以通过与病猪或受污染的猪肉制品密切接触传播给人类。猪链球菌可以导致猪和人类中的脑膜炎、败血症、心内膜炎、关节炎和感染性休克。猪的死亡率高。目前，市场上尚无预防猪中的猪链球菌相关疾病的有效疫苗。到目前为止，自体疫苗在该领域的使用是令人失望的。
2、自体疫苗由在受影响农场回收的主要菌株中杀死的细菌(“细菌疫苗(bacterin)”)组成，其由获得许可的实验室制备并且返回仅同一农场。因此，这些疫苗是“农场特异的”。很少有实验研究表明，“实验室制造的”细菌疫苗在与强效佐剂结合时可能是有效的。然而，已经证明这些组合是高度反应性的。由此产生的副作用使此类组合在商业上不可取。
3、根据加拿大猪健康信息网(canadian swine health information network)，猪链球菌相关疾病是加拿大养猪场报告的最常见的传染病。此外，在2018年末咨询了养猪从业者、行业以及专业细菌学家和诊断医生后，美国猪健康信息中心(swi
4、由于抗菌剂的广泛和常规的预防和补救性预防(metaphylactic)用途，该病的发病率可以高达20％，尽管其在该领域通常保持低于5％。
5、在畜牧业生产中减少抗菌剂的使用是非常可取的。猪链球菌疾病的预防必须着重于对易感染因素(例如接种疫苗)的管理。
6、先前的猪链球菌疫苗工作着重于细菌疫苗、亚单位(主要是基于蛋白质的)疫苗或减毒活细菌培养物的评估。例如，wo 2017/062558a1[1]评估了通过传统方法制备的细菌cps结合疫苗。该方法使用天然cps的解聚部分(从细菌培养物中纯化)并且使用还原胺化技术与破伤风类毒素偶联作为载体。该方法是复杂的。此外，该方法还呈现出高的批次间可变性、产品表征困难，并且需要病原体处理(ii级)以产生cps。
7、专利技术人还知晓zhang等人的文献[2]，该文献公开了类似于猪链球菌血清型2、3、9和14的cps的寡糖抗原。
8、需要针对猪链球菌感染的有效疫苗。猪生产者和兽医都需要能够通过商业途径获得的此类疫苗。此外，需要这种可以适用于人类的疫苗。
技术实现思路
1、专利技术人设计并且制备了合成糖结合物疫苗，其包含血清型2的荚膜多糖(cps)片段。该片段选自于根据本专利技术的片段，其具有不同的尺寸并且代表血清型2的cps的不同抗原表位。这些片段(化合物)的制备包括化学和化学酶法。
2、已知，cps由线性核(主链)组成，其具有两个不同的侧链基序进行官能化。在本专利技术的实施例中，片段包含仅线性核。在其它实施例中，片段包含仅两个侧链基序中的一个。在又一实施例中，片段包含核和两个侧链基序中的一个的组合。在又一实施例中，片段包含核和两个侧链基序的组合。在又一实施例中，含有线性核的根据本专利技术的片段可以包含其1至3个或更多个重复单元。
3、在本专利技术的实施例中，每个片段与载体蛋白偶联。例如，制备crm197和bsa偶联物。正如技术人员所理解的那样，也可以使用其它合适的载体蛋白。这些蛋白质包括例如来自猪链球菌的蛋白质。
4、在本专利技术的又一实施例中，使用佐剂制备疫苗制剂。例如，titermax 和montanide isa 61vg用作佐剂。正如技术人员所理解的那样，也可以使用其它合适的佐剂。
5、在又一实施例中，疫苗可以适用于针对猪链球菌的其它血清型，包括血清型1、1/2、3、9和14。此外，该疫苗可以适用于人类。
6、在又一实施例中，使用如zhang等人[2]文献中描述的附加片段制备疫苗。
7、因此，本专利技术根据其方面提供以下：
8、(1)选自由以下组成的组的通式的化合物：以下a0、b0、c0、d0、e0和f0
9、
10、
11、其中：
12、a0至d0中的x是选自1至6的整数；优选地，x是选自1至3的整数；和化合物中连续的糖部分之间的连接物是α或β。
13、(2)选自由以下组成的组的通式的化合物：以下a、b、c、d、e和f
14、
15、
16、其中a至d中的x是选自1至6的整数；优选地，x是选自1至3的整数。
17、(3)选自由以下组成的组的通式的化合物：以下a01、b01、c01、d01、e01和f01
18、
19、
20、其中：
21、a01至d01中的x是选自1至6的整数；优选地，x是选自1至3的整数；
22、化合物中连续的糖部分之间的连接物是α或β；
23、l是c1至c12直链、支链或环状烷基；优选地，l是直链烷基；和
24、r1和r2各自独立地是h或c1至c6直链、支链或环状烷基；或者r1和r2与n一起形成3至6元环。
25、(4)选自由以下组成的组的通式的化合物：以下a1、b1、c1、d1、e1和f1
26、
27、
28、其中：
29、a1至d1中的x是选自1至6的整数；优选地，x是选自1至3的整数；
30、l是c1至c12直链、支链或环状烷基；优选地，l是直链烷基；和
31、r1和r2各自独立地是h或c1至c6直链、支链或环状烷基；或者r1和r2与n一起形成3至6元环。
32、(5)选自由以下组成的组的通式的化合物：以下a02、b02、c02、d02、e02和f02
33、
34、
35、其中：
36、a02至d02中的x是选自1至6的整数；优选地，x是选自1至3的整数；
37、化合物中连续的糖部分之间的连接物是α或β；
38、l是c1至c12直链、支链或环状烷基；优选地，l是直链烷基；和
39、r1和r2各自独立本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.选自由以下组成的组的通式的化合物：以下A0、B0、C0、D0、E0和F0
2.选自由以下组成的组的通式的化合物：以下A、B、C、D、E和F
3.选自由以下组成的组的通式的化合物：以下A01、B01、C01、D01、E01和F01
4.选自由以下组成的组的通式的化合物：以下A1、B1、C1、D1、E1和F1
5.选自由以下组成的组的通式的化合物：以下A02、B02、C02、D02、E02和F02
6.选自由以下组成的组的通式的化合物：以下A2、B2、C2、D2、E2和F2
7.选自由以下组成的组的通式的化合物：以下1、4、7和10至14
8.选自由以下组成的组的通式的化合物：以下15、16、17和18至22
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其通过包括以下的方法制备：化学合成、化学酶合成，或者化学合成和化学酶合成两者的组合。
10.糖结合物疫苗，其包含根据权利要求1至8中任一项所定义的化合物，其中所述化合物与载体蛋白偶联；优选地，载体蛋白为CRM-197、BSA
11.疫苗制剂，其包含根据权利要求1至8中任一项所定义的化合物和佐剂；优选地，佐剂是TiterMax MontanideTM ISA 61VG，或另一合适的佐剂。
12.疫苗制剂，其包含根据权利要求10所定义的糖结合物疫苗和佐剂；优选地，佐剂是TiterMax MontanideTM ISA 61VG，或另一合适的佐剂。
13.根据权利要求11或12所述的疫苗制剂，其是商业上能够获得的。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的疫苗制剂，其用于畜牧生产。
15.用于制备根据权利要求10所定义的糖结合物疫苗或根据权利要求11至13中任一项所定义的疫苗制剂的方法，包括：化学合成、化学酶合成，或者化学合成和化学酶合成两者的组合。
16.预防在哺乳动物中与猪链球菌(S.suis)相关的疾病的方法，所述方法包括向哺乳动物给予根据权利要求1至8中任一项所定义的化合物、根据权利要求10所定义的糖结合物疫苗或根据权利要求11至13中任一项所定义的疫苗制剂；优选地，所述疾病与选自由血清型1、1/2、2、3、9和14组成的组的猪链球菌的血清型相关；更优选地，所述疾病与猪链球菌的血清型2相关。
17.根据权利要求1至8中任一项所定义的化合物、根据权利要求10所定义的糖结合物疫苗或根据权利要求11至13中任一项所定义的疫苗制剂在预防在哺乳动物中与猪链球菌(S.suis)相关的疾病的用途；优选地，所述疾病与选自由血清型1、1/2、2、3、9和14组成的组的猪链球菌的血清型有关；更优选地，所述疾病与猪链球菌的血清型2有关。
18.根据权利要求1至8中任一项所定义的化合物在制备用于预防在哺乳动物中与猪链球菌(S.suis)相关的疾病的疫苗中的用途；优选地，所述疾病与选自由血清型1、1/2、2、3、9和14组成的组的猪链球菌的血清型有关；更优选地，所述疾病与猪链球菌的血清型2有关。
19.根据权利要求1至8中任一项所定义的化合物、根据权利要求10所定义的糖结合物疫苗或根据权利要求11至13中任一项所定义的疫苗制剂，其用于预防在哺乳动物中与猪链球菌(S.suis)相关的疾病；优选地，所述疾病与选自由血清型1、1/2、2、3、9和14组成的组的猪链球菌的血清型有关；更优选地，所述疾病与猪链球菌的血清型2有关。
20.根据权利要求16至19中任一项所述的方法或用途或化合物，其中哺乳动物是人类或非人类。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.选自由以下组成的组的通式的化合物：以下a0、b0、c0、d0、e0和f0
2.选自由以下组成的组的通式的化合物：以下a、b、c、d、e和f
3.选自由以下组成的组的通式的化合物：以下a01、b01、c01、d01、e01和f01
4.选自由以下组成的组的通式的化合物：以下a1、b1、c1、d1、e1和f1
5.选自由以下组成的组的通式的化合物：以下a02、b02、c02、d02、e02和f02
6.选自由以下组成的组的通式的化合物：以下a2、b2、c2、d2、e2和f2
7.选自由以下组成的组的通式的化合物：以下1、4、7和10至14
8.选自由以下组成的组的通式的化合物：以下15、16、17和18至22
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其通过包括以下的方法制备：化学合成、化学酶合成，或者化学合成和化学酶合成两者的组合。
10.糖结合物疫苗，其包含根据权利要求1至8中任一项所定义的化合物，其中所述化合物与载体蛋白偶联；优选地，载体蛋白为crm-197、bsa、来自猪链球菌(s.suis)的蛋白或另一合适的载体蛋白。
11.疫苗制剂，其包含根据权利要求1至8中任一项所定义的化合物和佐剂；优选地，佐剂是titermax montanidetm isa 61vg，或另一合适的佐剂。
12.疫苗制剂，其包含根据权利要求10所定义的糖结合物疫苗和佐剂；优选地，佐剂是titermax montanidetm isa 61vg，或另一合适的佐剂。
13.根据权利要求11或12所述的疫苗制剂，其是商业上能够获得的。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的疫苗制剂，其用于畜牧生产。
15.用于制...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·塞古拉，M·戈特沙尔克，T·劳里，PJ·李，M·亚纳，M·卢菲戈，R·斯威尼，
申请(专利权)人：蒙特利尔大学，
类型：发明
国别省市：
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