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【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于免疫调控、纳米技术、超分子组装及核酸递送领域,具体涉及一种含有类胡萝卜素的免疫调控功能型脂质纳米粒及其制备方法与应用。
技术介绍
1、核酸药物由于其高效、快速的研发周期和低生产成本,为疫苗等药物开发带来了革命性的变化。
2、mrna作为一种新型疾病治疗药物,在预防和治疗各种疾病方面已崭露头角。mrna药物的迅速发展,很大功劳来自脂质纳米颗粒(liposome nanoparticle,lnp)递送技术的进步。为了在体内发挥作用,mrna需要安全、有效和稳定的递送系统,保护核酸免于降解,并被细胞高效摄取和mrna胞内释放。随着lnp技术成功进入临床用于mrna的传递,未来将有更多此类药物获批用于未满足临床需求的疾病治疗。目前,制约核酸疗法广泛推广至其他领域的关键难点之一是具有自主知识产权的核酸递送技术的发展。一方面核酸的负电荷和亲水性阻碍了它们通过细胞膜的被动扩散。另一方面,核酸与血清蛋白的结合阻碍了其有效递送。因此,核酸需要高效的递送载体来保护它们不被降解,并将它们传递到目标细胞以进行有效摄取和表达。
3、lnp中的可电离及阳离子成分可以与阴离子核酸之间形成稳定复合物,是目前应用最广泛的核酸药物非病毒递送系统。虽然lnp在近年来受到极为广泛的关注,并且在核酸疗法中展示出巨大的技术优势,但是其递送效率较低、缺乏靶向性的缺陷依然是将lnp广泛推广至其他应用领域的主要障碍。目前对lnp递送体系的改进及研究主要集中在保护mrna不被降解和提高转染效率两个方面,递送技术的进步已经可以实现保护mrna不
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一种含有类胡萝卜素的免疫调控功能型脂质纳米粒,其可以在不影响核酸有效负载及递送稳定性的前提下,大幅提高lnp的转染效率,并进一步提高免疫激活疗效,通过最简单的制备工艺实现最为理想的治疗效果,极具临床推广价值。
2、本专利技术通过优化lnp的组分和配方比例,制备出能够大幅提高lnp免疫激活效率的核酸药物递送系统,该系统具备足够的稳定性,安全性及较高的负载效率,可显著提高细胞抗原提呈能力及机体免疫应答。
3、本专利技术的药物组成部分包括lnp和核酸分子。其中lnp由以下五个部分组成:可离子化脂质体,中性脂质,聚乙二醇脂质、甾族脂质及类胡萝卜素。
4、本专利技术的上述目的通过以下技术方案实现:
5、第一方面,本专利技术要求保护一种可用于添加到lnp体系内的类胡萝卜素及其衍生物,其具有抗炎、抗氧化、增强抗原提呈细胞(apc)的抗原提呈,增加免疫细胞的数量,促进免疫球蛋白的产生或细胞因子的分泌,进而提升mrna疫苗表达效率,强效激活免疫的作用。
6、所述的类胡萝卜素及其衍生物,可选自以下分子:
7、烃醇类:十氢番茄红素,六氢番茄红素,六氢胡萝卜素红酵母烯,红酵母烯,α-玉米胡萝卜素,四黄素,梳黄质,蛤黄质,引藻黄素,甲壳黄素,尬赞黄素,羟基绿硫菌烯,绿藻黄素,番茄黄素,玫红品,紫红醇,腐菌黄素,玉米黄质等。
8、苷、醚及环氧化物类:颤藻黄素,草分枝杆菌叶黄素,硅甲藻黄素,黄体黄质,二羟基柠黄质,柠黄质,玉米黄质呋喃氧化物,新色素(类胡萝卜素),金莲花色素,无隔藻黄素等。
9、醛、酸、酮、酯类:玫红品,圆酵母红素醛,红酵母红素,红酵母红素甲酯,虾青素,角黄素/斑蝥黄素,辣椒红素,辣椒玉红素,隐辣椒质,2,2'-双酮螺菌黄素,屈曲黄素,3-羟基-角黄素,金盏花红素,羟基球形烯酮,奥克酮,扇贝醇酮,玉红黄素酮,管藻黄素等,虾红素,岩藻黄质,异岩藻黄质,酸浆果红素,管藻素等。
10、其他类:β-阿朴-2'-胡萝卜素醛,阿朴-2-番茄红醛,阿朴-6'-番茄红醛,玄参红酸醛,胭脂树素/红木素,枳橙黄素,藏红花酸,藏红花酸半醛,藏红花素,甲基阿朴-6'-番茄红酯,珊瑚红素,β-胡萝卜素酮,多甲藻黄素,半-α-胡萝卜素酮,半-β-胡萝卜素酮,臭橘黄素,花菱草类黄素,花菱草类黄素酮,紫杉紫素,福橘黄素,壬异戊二烯黄素,癸异戊二烯黄素,菌红素等。
11、第二方面,本专利技术要求保护一种含有类胡萝卜素的免疫调控功能型脂质纳米粒。
12、本专利技术所保护的含有类胡萝卜素的免疫调控功能型脂质纳米粒,其原料包括下述组分:可离子化脂质分子、甾族脂质分子、中性脂质分子、peg-脂质分子、类胡萝卜素或其衍生物。
13、所述可电离脂质分子根据结构的不同包含一个或者多个可电离位点,可电离位点越多其结合mrna分子的能力越强。
14、在一些实施方案中,所述可离子化脂质分子含有一个或多个可离子化位点,包括但并不局限于吡啶、咪唑、伯胺、仲胺及叔胺等。例如g0-c14、sm-102、alc-0315、dodap、dodma、dobaq、ysk05、dlin-dma、dlin-kc2-dma、dlin-mc3-dma等。
15、在一些实施方案中,所述可离子化脂质分子选自下述至少一种:g0-c14、sm-102、alc-0315、dodap、dodma、dobaq、ysk05、dlin-dma、dlin-kc2-dma和dlin-mc3-dma。
16、在一些实施方案中,所述可离子化脂质分子选自g0-c14、sm-102、alc-0315、dodap和dlin-dma中的至少一种。
17、在一些实施方案中,所述可离子化脂质分子选自sm-102和alc-0315中的至少一种。
18、在一些实施方案中,所述甾族脂质分子选自下述至少一种:燕麦甾醇、β谷甾醇、菜子甾醇、麦角骨化醇、菜油甾醇、胆甾烷醇、胆固醇、粪甾醇、脱氢胆固醇、链甾醇、二氢麦角骨化醇、二氢胆固醇、二氢麦角甾醇、黑海甾醇、表胆甾醇、麦角甾醇、岩藻甾醇、六氢光甾醇、羟基胆固醇、羊毛甾醇、光甾醇、海藻甾醇、谷甾烷醇、谷甾醇、豆甾烷醇、豆甾醇、胆酸、甘氨胆酸、牛磺胆酸、脱氧胆酸和石胆酸。
19、在一些实施方案中,所述甾族脂质分子选自下述至少一种:胆固醇、胆甾烷醇、麦角骨化醇、二氢胆固醇、海藻甾醇、牛磺胆酸和脱氧胆酸。
20、在一些实施方案中,所述甾族脂质分子选自胆固醇、胆甾烷醇、二氢胆固醇、海藻甾醇和脱氧胆酸中的至少一种。
21、在一些实施方案中,所述甾族脂质分子选自胆固醇和二氢胆固醇中的至少一种。
22、在一些实施方案中,所述中性脂质选自下述至少一种:1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(dspc)、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(dppc)、1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(dope)、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(dppe)、1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(dmpe)、2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸-本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种含有类胡萝卜素的免疫调控功能型脂质纳米粒,其原料包括以摩尔百分含量计的下述组分:10%-70%的可离子化脂质分子、5%-60%的甾族脂质分子、1%-30%的中性脂质分子、1%-20%的PEG-脂质分子、1%-50%的类胡萝卜素或其衍生物。
2.根据权利要求1所述的含有类胡萝卜素的免疫调控功能型脂质纳米粒,其特征在于:所述类胡萝卜素及其衍生物,选自下述至少一种:
3.根据权利要求1或2所述含有类胡萝卜素的免疫调控功能型脂质纳米粒,其特征在于:所述可离子化脂质分子含有一个或多个可离子化位点,包括但并不局限于吡啶、咪唑、伯胺、仲胺及叔胺;
4.根据权利要求3所述含有类胡萝卜素的免疫调控功能型脂质纳米粒,其特征在于:所述可离子化脂质分子选自下述至少一种:G0-C14、SM-102、ALC-0315、DODAP、DODMA、DOBAQ、YSK05、Dlin-DMA、Dlin-KC2-DMA、Dlin-MC3-DMA。
5.一种包载核酸药物的含有类胡萝卜素的免疫调控功能型脂质纳米粒,包括权利要求1-4中任一项所述的含有类胡萝卜素的免疫调
6.根据权利要求5所述的包载核酸药物的含有类胡萝卜素的免疫调控功能型脂质纳米粒,其特征在于:所述核酸分子选自DNA、mRNA、rRNA、siRNA、tRNA、microRNA、反义核酸和环状RNA中的至少一种;
7.权利要求5或6所述包载核酸药物的含有类胡萝卜素的免疫调控功能型脂质纳米粒的制备方法,包括下述步骤:
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于:所述方法还包括:对步骤(A3)得到的包载核酸的免疫调控型脂质纳米粒进行超滤或透析,得到可用于体内递送的包载核酸的免疫调控型脂质纳米粒。
9.根据权利要求7或8所述的制备方法,其特征在于:所述步骤(A1)中,所述类胡萝卜素选自下述至少一种:虾青素,柠黄质,六氢番茄红素,壬异戊二烯黄素;
10.根据权利要求9所述的制备方法,其特征在于:所述步骤(A1)中,所述类胡萝卜素选自下述至少一种:虾青素,六氢番茄红素,壬异戊二烯黄素;
11.根据权利要求10所述的制备方法,其特征在于:所述步骤(A1)中,所述类胡萝卜素选自下述至少一种:虾青素,壬异戊二烯黄素;
12.一种包载核酸分子的含有类胡萝卜素的免疫调控功能型脂质纳米粒制剂,包括权利要求5或6所述的包载核酸药物的含有类胡萝卜素的免疫调控功能型脂质纳米粒以及药学上可接受的载体。
13.权利要求1-4中任一项所述的含有类胡萝卜素的免疫调控功能型脂质纳米粒或权利要求5或6所述的包载核酸分子的含有类胡萝卜素的免疫调控功能型脂质纳米粒或权利要求12所述的包载核酸分子的含有类胡萝卜素的免疫调控功能型脂质纳米粒制剂在制备用于递送核酸的药物中的应用。
14.根据权利要求13所述的应用,其特征在于:所述药物用于治疗和/或预防下述至少一种疾病:炎性疾病、病毒感染以及癌症。
15.权利要求5或6所述的包载核酸分子的含有类胡萝卜素的免疫调控功能型脂质纳米粒或权利要求12所述的包载核酸分子的含有类胡萝卜素的免疫调控功能型脂质纳米粒制剂在制备核酸药物中的应用。
16.根据权利要求15所述的应用,其特征在于:所述核酸药物选自下述至少一种:预防性核酸疫苗、治疗性核酸疫苗、蛋白质编码核酸治疗药物。
...【技术特征摘要】
1.一种含有类胡萝卜素的免疫调控功能型脂质纳米粒,其原料包括以摩尔百分含量计的下述组分:10%-70%的可离子化脂质分子、5%-60%的甾族脂质分子、1%-30%的中性脂质分子、1%-20%的peg-脂质分子、1%-50%的类胡萝卜素或其衍生物。
2.根据权利要求1所述的含有类胡萝卜素的免疫调控功能型脂质纳米粒,其特征在于:所述类胡萝卜素及其衍生物,选自下述至少一种:
3.根据权利要求1或2所述含有类胡萝卜素的免疫调控功能型脂质纳米粒,其特征在于:所述可离子化脂质分子含有一个或多个可离子化位点,包括但并不局限于吡啶、咪唑、伯胺、仲胺及叔胺;
4.根据权利要求3所述含有类胡萝卜素的免疫调控功能型脂质纳米粒,其特征在于:所述可离子化脂质分子选自下述至少一种:g0-c14、sm-102、alc-0315、dodap、dodma、dobaq、ysk05、dlin-dma、dlin-kc2-dma、dlin-mc3-dma。
5.一种包载核酸药物的含有类胡萝卜素的免疫调控功能型脂质纳米粒,包括权利要求1-4中任一项所述的含有类胡萝卜素的免疫调控功能型脂质纳米粒以及核酸分子。
6.根据权利要求5所述的包载核酸药物的含有类胡萝卜素的免疫调控功能型脂质纳米粒,其特征在于:所述核酸分子选自dna、mrna、rrna、sirna、trna、microrna、反义核酸和环状rna中的至少一种;
7.权利要求5或6所述包载核酸药物的含有类胡萝卜素的免疫调控功能型脂质纳米粒的制备方法,包括下述步骤:
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于:所述方法还包括:对步骤(a3)得到的包载核酸的免疫...
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