【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种雌激素受体α靶向pet分子探针及其应用，属于pet成像。
技术介绍
1、乳腺癌是乳腺上皮细胞在多种致癌因子的作用下，发生增殖失控的现象。乳腺癌早期常表现为乳房肿块、乳头溢液、腋窝淋巴结肿大等症状，晚期可因癌细胞发生远处转移，出现多器官病变，直接威胁患者的生命。乳腺癌的发病率居女性恶性肿瘤首位，是女性最常被诊断出的癌种之一和癌症死亡的主要原因，对乳腺癌进行早期诊断是乳腺癌治疗的关键。
2、雌激素受体(estrogen receptor，er)是一种蛋白质分子，它们较多地存在于靶器官的细胞内，可与雌激素发生特异性结合而形成雌激素-受体复合物，使雌激素发挥其生物学效应。雌激素受体包括两大类，一类是经典的核受体，包括雌激素受体α(erα)和雌激素受体β(erβ)，它们位于细胞核内，介导雌激素的基因型效应，即通过调节特异性靶基因的转录而发挥“基因型”调节效应；另一类是膜性受体，包括经典核受体的膜性成分以及属于g蛋白偶联受体家族的gper1(gpr30)、gaq-er和er-x，它们介导快速的非基因型效应，通过第二信使系统发挥间接的转录调控功能，其中一些似乎只在脑局部起作用。这两类雌激素受体在机体内的分布具有组织/细胞特异性，参与了对诸如生殖、学习、记忆、认知等多种功能的调节。
3、尽管乳腺癌具有临床和分子异质性，但约70％的乳腺癌表达erα，并且，大多数因乳腺癌导致的死亡发生在erα阳性的女性患者中(cell.death.dis.2021；12(6):534.，j.med.chem.2021；64
4、在各种诊断方法中，影像技术已成为发现癌变和对患者进行治疗效果监测的有力工具，可为乳腺癌的超早发现和治疗提供有价值的参考信息。正电子发射断层扫描(pet)能从分子水平上反映组织和器官的生理、病理和代谢等功能性变化和体内受体分布情况，以其更高的敏感性、特异性和准确度而备受关注，而非天然放射性核素18f所具有的独特性质非常适合用于pet成像。18f的半衰期为109.7min，为复杂放射性探针的多步合成及18f标记放射性探针从生产现场到研究机构或者医院的运输给出了一定的时间允许。
5、然而，现有的靶向雌激素受体(er)的18f标记放射性探针仍存在许多缺陷。例如，18f-ftx是一种已被证实有效的靶向er的pet分子探针，但其在10位er阳性的乳腺癌患者体内的生物分布和有效性的结果表明，其敏感性较差，靶向特异性不足，具有广泛的组织摄取，在肝与肺中的摄取甚多，肿瘤对探针的摄取与er的水平也缺乏相关性(cancer biotherradiopharm,1996,11(4):235.)，这种靶向特异性缺陷严重干扰了乳腺癌的早期诊断以及预后和治疗方式的选择。
技术实现思路
1、为解决现有雌激素受体α靶向探针靶向特异性低的缺陷，本专利技术提供了一种雌激素受体α的靶向化合物，所述靶向化合物具有如下所示结构：
2、
3、式中，所述x为f或18f，所述n等于1～100。
4、在本专利技术的一种实施方式中，所述靶向化合物具有如下所示结构：
5、
6、式中，所述n等于1～100。
7、在本专利技术的一种实施方式中，当x为f时，所述靶向化合物的制备方法包括：将化合物7和化合物10(化合物10为对位pegn-(ch2)2-f取代的苯甲醛)混合后进行pictet-spengler反应，得到靶向化合物；或者，所述靶向化合物的制备方法包括：将前体化合物与四丁基氟化铵混合后进行共热反应，得到靶向化合物；
8、当x为18f时，所述靶向化合物的制备方法包括：使用18f-对前体化合物中的-ots基团进行亲核取代以实现前体化合物的放射性核素标记，得到靶向化合物；
9、所述化合物7具有如下所示结构：
10、
11、所述化合物10具有如下所示结构：
12、
13、所述前体化合物具有如下所示结构：
14、
15、式中，所述n等于1～100。
16、在本专利技术的一种实施方式中，当x为f时，所述靶向化合物的制备方法包括：将化合物7和化合物10混合后，在乙酸介导下于110～120℃反应2～5d，得到靶向化合物；或者，所述靶向化合物的制备方法包括：将前体化合物与四丁基氟化铵于四氢呋喃中混合后，于60～90℃下反应2.5～6h，得到靶向化合物；
17、当x为18f时，所述靶向化合物的制备方法包括：将前体化合物、18f-、k222和k2co3添加至超干二甲亚砜中后，于90～110℃下反应30～60min，得到靶向化合物。
18、在本专利技术的一种实施方式中，所述前体化合物的制备方法包括：将化合物7和化合物9混合后进行pictet-spengler反应，得到前体化合物；
19、所述化合物9具有如下所示结构：
20、
21、式中，所述n等于1～100。
22、在本专利技术的一种实施方式中，所述前体化合物的制备方法包括：将化合物7和化合物9添加至无水甲苯中后，在乙酸介导下于110～120℃反应2～5d，得到前体化合物。
23、在本专利技术的一种实施方式中，所述化合物7的制备方法包括：将l-色氨酸甲酯盐酸盐依次进行碱化、还原、氨基的苄氧羰基保护、羟基的对甲苯磺酰基保护、还原和亲核取代，得到化合物7。
24、在本专利技术的一种实施方式中，所述化合物9的制备方法包括：将化合物8(化合物8为4-羟基苯甲醛)和双对甲苯磺酰基保护的聚乙二醇在碱性条件下加热，得到化合物9；
25、所述化合物8具有如下所示结构：
26、
27、所述双对甲苯磺酰基保护的聚乙二醇具有如下所示结构：
28、
29、式中，所述n等于1～100。
30、在本专利技术的一种实施方式中，所述双对甲苯磺酰基保护的聚乙二醇包括三乙二醇二对甲苯磺酸酯(cas：19249-03-7)、四乙二醇二对甲苯磺酸酯(cas：37860-51-8)和/或八乙二醇二对甲苯磺酸酯(cas：57436-38-1)。
31、本专利技术还提供了一种制备上述靶向化合物的方法，当x为f时，所述方法包括：将化合物7和化合物10(化合物10为对位pegn-(ch2)2-f取代的苯甲醛)混合后，在乙酸介导下于110～120℃反应2～5d，得到靶向化合物；或者，所述方法包括：将前体化合物与四丁基氟化铵混合后进行共热反应，得到靶向化合物；
32、当x为18f时，所述方法包括：使用18f-对前体化合物中的-ots基团进行亲核取代以实现前体化合物的放射性核素标记，得到靶向化合物。
33、在本专利技术的一种实施方式中，当x为f时，所述方法包括：将化合物7和化本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种雌激素受体α的靶向化合物，其特征在于，所述靶向化合物具有如下所示结构：
2.如权利要求1所述的靶向化合物，其特征在于，当X为F时，所述靶向化合物的制备方法包括：将化合物7和化合物10混合后进行Pictet-Spengler反应，得到靶向化合物；或者，所述靶向化合物的制备方法包括：将前体化合物与四丁基氟化铵混合后进行共热反应，得到靶向化合物；
3.如权利要求2所述的靶向化合物，其特征在于，当X为F时，所述靶向化合物的制备方法包括：将化合物7和化合物10混合后，在乙酸介导下于110～120℃反应2～5d，得到靶向化合物；或者，所述靶向化合物的制备方法包括：将前体化合物与四丁基氟化铵于四氢呋喃中混合后，于60～90℃下反应2.5～6h，得到靶向化合物；
4.如权利要求2或3所述的靶向化合物，其特征在于，所述前体化合物的制备方法包括：将化合物7和化合物9混合后进行Pictet-Spengler反应，得到前体化合物；
5.如权利要求4所述的靶向化合物，其特征在于，所述前体化合物的制备方法包括：将化合物7和化合物9添加至无水甲苯中后，在
6.一种制备权利要求1～5任一项所述的靶向化合物的方法，其特征在于，当X为F时，所述方法包括：将化合物7和化合物10混合后进行Pictet-Spengler反应，得到靶向化合物；或者，所述方法包括：将前体化合物与四丁基氟化铵混合后进行共热反应，得到靶向化合物；
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，当X为F时，所述方法包括：将化合物7和化合物10混合后，在乙酸介导下于110～120℃反应2～5d，得到靶向化合物；或者，所述方法包括：将前体化合物与四丁基氟化铵于四氢呋喃中混合后，于60～90℃下反应2.5～6h，得到靶向化合物；
8.如权利要求6或7所述的方法，其特征在于，所述前体化合物的制备方法包括：将化合物7和化合物9混合后进行Pictet-Spengler反应，得到前体化合物。
9.权利要求1～5任一项所述靶向化合物在制备靶向肿瘤的显像剂中的应用。
10.一种靶向肿瘤的显像剂，其特征在于，所述显像剂含有权利要求1～5任一项所述靶向化合物。
...【技术特征摘要】
1.一种雌激素受体α的靶向化合物，其特征在于，所述靶向化合物具有如下所示结构：
2.如权利要求1所述的靶向化合物，其特征在于，当x为f时，所述靶向化合物的制备方法包括：将化合物7和化合物10混合后进行pictet-spengler反应，得到靶向化合物；或者，所述靶向化合物的制备方法包括：将前体化合物与四丁基氟化铵混合后进行共热反应，得到靶向化合物；
3.如权利要求2所述的靶向化合物，其特征在于，当x为f时，所述靶向化合物的制备方法包括：将化合物7和化合物10混合后，在乙酸介导下于110～120℃反应2～5d，得到靶向化合物；或者，所述靶向化合物的制备方法包括：将前体化合物与四丁基氟化铵于四氢呋喃中混合后，于60～90℃下反应2.5～6h，得到靶向化合物；
4.如权利要求2或3所述的靶向化合物，其特征在于，所述前体化合物的制备方法包括：将化合物7和化合物9混合后进行pictet-spengler反应，得到前体化合物；
5.如权利要求4所述的靶向化合物，其特征在于，所述前体化合物的制备方法包括：将化合物7和化合物9添加至无水甲苯...
【专利技术属性】
技术研发人员：林建国，陈盼盼，彭莹，刘清竹，谢敏浩，
申请(专利权)人：江苏省原子医学研究所，
类型：发明
国别省市：
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