【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物领域，具体涉及铜螯合剂药物四硫钼酸盐的一种新用途——用于治疗系统性红斑狼疮疾病。
技术介绍
1、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,sle)是一种自身免疫病，主要是由于免疫系统攻击自身正常细胞、组织等引起的。目前全球sle患病人口约为770万，中国sle患者约为100万。sle的症状因人而异，发病过程中可能出现多器官受累的症状，包括肾炎、关节炎、皮疹等。sle的病因尚不十分明确，目前主要的治疗药物包括羟氯喹等抗疟药物、泼尼松等皮质类固醇激素药物、环磷酰胺等免疫抑制剂药物、以及贝利尤单抗等生物制剂药物。由于不同sle患者症状的异质性以及同一患者在不同时间sle症状也具有差异，目前临床上治疗sle通常根据不同症状选择不同药物或者将几种药物组合进行治疗。且一些药物长期使用有明显的副作用，如长期使用皮质类固醇激素药物可能会造成患者骨质疏松、易感染等副作用。因此，考虑到现有药物各自的局限性以及sle的异质，治疗sle新药物的研发十分有必要。
2、专利技术人前期研究表明相比于健康对照人群，sle患者体内铜代谢存在明显的异常调控，具体表现为：在表型层面，sle患者血清铜浓度显著升高，血清和血细胞铜稳定同位素比值显著降低；在分子层面，sle患者血清中铜结合蛋白(白蛋白和铜蓝蛋白)浓度和血细胞铜还原蛋白(前列腺六跨膜上皮抗原4)表达水平显著改变，部分铜代谢通路上的基因转录水平也显著改变。此研究结果表明铜代谢很可能介导了sle的发生发展，调控sle中的铜代谢有望干预疾病的发展。p>
3、四硫钼酸盐(tetrathiomolybdate,ttm)是一种铜螯合剂药物，具有抗铜效果。目前认为ttm的抗铜效果来源于两方面，一方面是在肠道螯合了肠道中的铜，降低了外源铜的摄取；另一方面是在体内形成了铜-ttm-蛋白三元复合物，降低了体内铜的生物可利用性。ttm最初是被用于治疗威尔逊氏病。威尔逊氏病是由于铜转运蛋白atp7b(atpase coppertransporting beta)编码基因突变，导致肝脏无法正常排出过量的铜，进而引起铜在肝脏、大脑、血液和其他组织中持续积累的一种疾病。此外，癌症患者血清和肿瘤组织中铜浓度水平也会显著升高，铜代谢在癌症发展过程中起到重要作用。近些年ttm也被用于癌症治疗，目前ttm已经通过了乳腺癌的临床三期实验。专利技术人在发现铜代谢可能介导了sle的发生发展的基础上，进一步研究发现以ttm作为铜螯合剂药物除了能用于治疗威尔逊氏病和癌症，对sle也有明显的治疗效果。
技术实现思路
1、为了克服现有技术中sle治疗手段缺乏、治疗效果不佳、长期使用毒副作用大等技术难题，本专利技术根据对sle机理的长期研究推测铜代谢很可能介导了sle的发生发展，基于该发现进一步研究发现以铜螯合剂ttm作为药物能够缓解系统性红斑狼疮导致的临床症状、和/或恢复系统性红斑狼疮导致的生理生化指标异常。因此，本专利技术提供了铜螯合剂药物四硫钼酸盐用于治疗系统性红斑狼疮疾病的用途，为系统性红斑狼疮疾病的治疗提供了一种新的药物，从而缓解系统性红斑狼疮疾病患者的症状，改善其生活质量。
2、具体而言，一方面，本专利技术提供四硫钼酸盐在制备治疗系统性红斑狼疮药物中的用途，其中，所述药物为经口给药制剂，所述系统性红斑狼疮中铜代谢异常。
3、其中，所属铜代谢异常具有血清铜浓度升高的特征。
4、优选的，所述药物为经口给药，所述四硫钼酸盐为四硫钼酸铵。
5、进一步，本专利技术所提供的四硫钼酸盐在制备治疗系统性红斑狼疮药物中的用途，其中，所述药物用于缓解系统性红斑狼疮导致的临床症状、和/或恢复系统性红斑狼疮导致的生理生化指标异常。
6、另一方面，本专利技术提供四硫钼酸盐在制备逆转或恢复由系统性红斑狼疮导致的血清天冬氨酸转移酶水平降低的药物中的用途，其中，所述药物提高血清天冬氨酸转移酶水平、使由系统性红斑狼疮导致的血清天冬氨酸转移酶水平降低的程度得到缓解。
7、另一方面，本专利技术提供四硫钼酸盐在制备逆转或恢复由系统性红斑狼疮导致的血液中性粒细胞数量和百分比升高的药物中的用途，其中，所述药物降低血液中性粒细胞数量和百分比、使由系统性红斑狼疮导致的血液中性粒细胞数量和百分比升高的程度得到缓解。
8、另一方面，本专利技术提供四硫钼酸盐在制备抑制由系统性红斑狼疮导致的免疫系统过度激活药物中的用途，其中所述免疫系统过度激活包括颈部淋巴结肿大。
9、另一方面，本专利技术提供四硫钼酸盐在制备缓解系统性红斑狼疮性肾炎的药物中的用途，其中所述系统性红斑狼疮性肾炎具有肾小球细胞增殖、系膜增厚、新月体形成的症状。
10、进一步，本专利技术所提供的四硫钼酸盐在制备缓解系统性红斑狼疮性肾炎的药物中的用途，其中，所述系统性红斑狼疮性肾炎具有肾脏免疫球蛋白g沉积的症状。
11、另一方面，本专利技术提供四硫钼酸盐在制备调节系统性红斑狼疮免疫状态药物中的用途，其特征在于所述药物为经口给药制剂，所述系统性红斑狼疮中铜代谢异常。
12、所述药物为经口给药制剂，所述系统性红斑狼疮中铜代谢异常以血清铜浓度升高为特征。
13、为了评价铜螯合剂药物ttm对系统性红斑狼疮疾病的治疗效果，利用了sle疾病模型小鼠进行，具体操作包括：
14、(1)从动物公司购买了4周龄雌性mrl/lpr小鼠(sle模型小鼠，10周龄左右疾病症状开始明显)和mrl/mpj小鼠(对照小鼠)，饲养在无特定病原体动物房中，自动光照(每12h明暗交替，7:00am～7:00pm开灯)，温度为22～26℃，相对湿度为40～70％，并可自由摄取食物和水。经过一周环境适应后开始正式实验。
15、(2)每周用纯水溶解四硫代钼酸铵(ttm，merck，美国)粉末制备ttm储备液(140mg/ml)，并存储于4℃冰箱。在每次给小鼠进行灌胃给药前，将ttm储备液进一步稀释至3.5mg/ml。
16、(3)小鼠一共分成3组，一组为mrl/mpj小鼠，另外两组为mrl/lpr小鼠。其中一组mrl/lpr小鼠每周接受ttm灌胃五次(3.5mg/ml，每只小鼠每次200μl)，其他两组小鼠则同时灌胃相同体积的水。因此，三组小鼠可分为control组，sle组，sle+ttm组。
17、(4)小鼠饲养过程中，每隔2周左右收集一次血液(100μl左右)并离心分离血清和血细胞，保存于-80℃冰箱。
18、(5)小鼠15周龄的时候被安乐死，并采集其血液、器官(颌下腺、颈部淋巴结、肠系膜淋巴结、脾脏、肾脏、肝脏、十二指肠、空肠、回肠、盲肠、近端结肠和远端结肠)和盲肠内容物，并称量了颌下腺、颈部淋巴结、肠系膜淋巴结、脾脏的质量。一部分血液用于血常规和血生化检测，其余血液分离血清和血细胞，保存于-80℃冰箱。采集的器官在液氮中急速冷冻，再保存于-80℃冰箱。
19、(6)评价ttm药物对于sle治疗效果的指标如下：
20、本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.四硫钼酸盐在制备治疗系统性红斑狼疮药物中的用途，其特征在于所述药物为经口给药制剂，所述系统性红斑狼疮中铜代谢异常。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物用于缓解系统性红斑狼疮导致的临床症状、和/或恢复系统性红斑狼疮导致的生理生化指标异常。
3.四硫钼酸盐在制备逆转或恢复由系统性红斑狼疮导致的血清天冬氨酸转移酶水平降低的药物中的用途，其中，所述药物提高血清天冬氨酸转移酶水平、使由系统性红斑狼疮导致的血清天冬氨酸转移酶水平降低的程度得到缓解。
4.四硫钼酸盐在制备逆转或恢复由系统性红斑狼疮导致的血液中性粒细胞数量和百分比升高的药物中的用途，其中，所述药物降低血液中性粒细胞数量和百分比、使由系统性红斑狼疮导致的血液中性粒细胞数量和百分比升高的程度得到缓解。
5.四硫钼酸盐在制备抑制由系统性红斑狼疮导致的免疫系统过度激活药物中的用途，其中所述免疫系统过度激活包括颈部淋巴结肿大。
6.四硫钼酸盐在制备缓解系统性红斑狼疮性肾炎的药物中的用途，其中所述系统性红斑狼疮性肾炎具有肾小球细胞增殖、系膜增厚、新月体形成的症状。
7.如权利要求6所述的用途，其特征在于所述系统性红斑狼疮性肾炎具有肾脏免疫球蛋白G沉积的症状。
8.四硫钼酸盐在制备调节系统性红斑狼疮免疫状态药物中的用途，其特征在于所述药物为经口给药制剂，所述系统性红斑狼疮中铜代谢异常。
...【技术特征摘要】
1.四硫钼酸盐在制备治疗系统性红斑狼疮药物中的用途，其特征在于所述药物为经口给药制剂，所述系统性红斑狼疮中铜代谢异常。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物用于缓解系统性红斑狼疮导致的临床症状、和/或恢复系统性红斑狼疮导致的生理生化指标异常。
3.四硫钼酸盐在制备逆转或恢复由系统性红斑狼疮导致的血清天冬氨酸转移酶水平降低的药物中的用途，其中，所述药物提高血清天冬氨酸转移酶水平、使由系统性红斑狼疮导致的血清天冬氨酸转移酶水平降低的程度得到缓解。
4.四硫钼酸盐在制备逆转或恢复由系统性红斑狼疮导致的血液中性粒细胞数量和百分比升高的药物中的用途，其中，所述药物降低血液中性粒...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘倩，陈子谷，郭云鹤，李思，江桂斌，
申请(专利权)人：中国科学院生态环境研究中心，
类型：发明
国别省市：
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