取代的四环素化合物制造技术

本发明专利技术至少部分涉及新的取代的四环素化合物。这些四环素化合物能够用于治疗很多四环素化合物敏感性疾病，例如细菌感染和肿瘤，以及其它已知应用四环素化合物的疾病，例如阻断四环素流出和调节基因表达。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】取代的四环素化合物相关申请本申请要求以下专利申请的优先权：于2003年12月16日申请的美国临时专利申请顺序号60/530,123、于2003年11月25日申请的美国临时专利申请顺序号60/525,287和于2003年7月9日申请的美国临时专利申请顺序号60/486,017，所有这些专利申请的专利技术名称均为“取代的四环素化合物”。上述各专利申请的全部内容都通过引用结合到本文中。专利技术背景系统筛选从世界各地收集来的土壤样品以寻找微生物能够产生杀菌和/或抑菌组合物的证据，直接导致了四环素类抗生素的发展。这些新化合物中的第1个化合物是1948年的金霉素。两年后发现了土霉素。对这些化合物化学结构的阐明，证实了它们的相似性并且提供了1952年生产此类化合物的第三种化合物即四环素的分析基础。四环素化合物新系列没有早期四环素中存在的连接环的甲基，在1957年制备，1967年开始公开使用；米诺环素在1972年投入使用。最近，研究工作关注于开发在各种治疗条件和给药途径下有效的新四环素抗生素组合物。还研究了新四环素类似物，证实其效果可能等于或大于最初的四环素化合物。实例包括美国专利号2,980,584、2,990,331、3,062,717、3,165,531、3,454,697、3,557,280、3,674,859、3,957,980、4,018,889、4,024,272和4,126,680。这些专利代表一系列药物活性四环素和四环素类似物组合物。过去，在四环素类最初开发和采用后不久，发现其对立克次氏-->体、许多革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌、以及性病性淋巴肉芽肿病原体、包涵体结膜炎病原体和鹦鹉热病原体有很好的药理学效应。因此，四环素类成为众所周知的“广谱”抗生素。随着后来对其体外抗微生物活性、对实验性感染的疗效及药理学性质的确定，四环素类作为一类抗生素被迅速广泛地用于治疗目的。然而，对严重和轻微病症及疾病广泛使用四环素类则直接导致出现对这些抗生素的耐药性，甚至出现在高度敏感的共生菌及致病菌(例如肺炎球菌和沙门氏菌属)中。四环素耐药性生物的出现导致四环素和四环素类似物组合物作为首选抗生素在使用中全面减少。专利技术概述：在一个实施方案中，本专利技术涉及式I的7，9-取代四环素化合物及其药物可接受的盐：其中：X为CHC(R13Y’Y)、CR6’R6、S、NR6或O；R2、R2’、R4’和R4”各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、芳基、杂环基、杂芳基或前体药物部分；R4为NR4’R4”、烷基、烯基、炔基、羟基、卤素或氢；R2’、R3、R10、R11和R12各自为氢或前体药物部分；R5为羟基、氢、巯基(thiol)、烷酰基、芳酰基、烷芳酰基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、烷基羰氧基或芳基羰氧基；R6和R6’各自独立地为氢、亚甲基、不存在、羟基、卤素、巯基、-->烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；R7为乙基、全卤代烯基、取代吡啶基、吡嗪基、呋喃基或吡唑基；R8为氢、羟基、卤素、巯基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；R9为-CH2NR9aR9b；R9a和R9b各自独立地为氢、烷基、烯基，或者结合在一起形成杂环；R13为氢、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；和Y’和Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、巯基(sulfhydryl)、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基。在另一个实施方案中，本专利技术涉及式II的9-取代四环素化合物及其药物可接受的盐、酯和前体药物：其中：X为CHC(R13Y’Y)、CR6’R6、S、NR6或O；R2、R4’、R4”、R7’和R7”各自为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、芳基、杂环基、杂芳基或前体药物部分；R4为NR4’R4”、烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、卤素或氢；R2’、R3、R10、R11和R12各自为氢或前体药物部分；R5为羟基、氢、巯基、烷酰基、芳酰基、烷芳酰基、芳基、杂-->芳基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、烷基羰氧基或芳基羰氧基；R6和R6’独立地为氢、亚甲基、不存在、羟基、卤素、巯基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；R7为NR7’R7”、烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、卤素或氢；R8为氢、羟基、卤素、巯基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；R9为-CH2NR9aR9b，或者与R10结合在一起形成呋喃环；R9a为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、芳基、杂环基或杂芳基；R9b为氢或烷基；R8为氢、羟基、卤素、巯基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；R13为氢、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；Y’和Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基。在另一个实施方案中，本专利技术涉及式III的7-取代四环素化合物及其药物可接受的盐：其中：X为CHC(R13Y’Y)、CR6’R6、C＝CR6’R6、S、NR6或O；R2、R2’、R4’和R4”各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、-->烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、芳基、杂环基、杂芳基或前体药物部分；R4为NR4’R4”、烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、卤素或氢；R2’、R3、R10、R11和R12各自为氢或前体药物部分；R5为羟基、氢、巯基、烷酰基、芳酰基、烷芳酰基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、烷基羰氧基或芳基羰氧基；R6和R6’各自独立地为氢、亚甲基、不存在、羟基、卤素、巯基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；R7为取代或未取代的吡唑基、呋喃基、噻吩基或噻唑基；R8为氢、羟基、卤素、巯基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；R9为氢；R13为氢、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；和Y’和Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基。在另一个实施方案中，本专利技术涉及式IV的8-取代四环素化合物及其药物可接受的盐、酯和前体药物：其中：X为CHC(R13Y’Y)、CR6’R6、S、NR6或O；R2、R4’、R4”、R7’和R7”各自为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、-->烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式Ⅰ的取代四环素化合物及其药物可接受的盐：　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中：　　　　Ｘ为ＣＨＣ（Ｒ↑［１３］Ｙ’Ｙ）、ＣＲ↑［６’］Ｒ↑［６］、Ｓ、ＮＲ↑［６］或Ｏ；　　　　Ｒ↑［２］、Ｒ↑［２’］、Ｒ↑［４’］和Ｒ↑［４”］各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、芳基、杂环基、杂芳基或前体药物部分；　　　　Ｒ↑［４］为ＮＲ↑［４’］Ｒ↑［４”］、烷基、烯基、炔基、羟基、卤素或氢；　　　　Ｒ↑［２’］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［１０］、Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］各自为氢或前体药物部分；　　　　Ｒ↑［５］为羟基、氢、巯基、烷酰基、芳酰基、烷芳酰基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、烷基羰氧基或芳基羰氧基；　　　　Ｒ↑［６］和Ｒ↑［６’］各自独立地为氢、亚甲基、不存在、羟基、卤素、巯基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；　　　　Ｒ↑［７］为乙基、全卤代烯基、取代吡啶基、吡嗪基、呋喃基或吡唑基；　　　　Ｒ↑［８］为氢、羟基、卤素、巯基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；　　　　Ｒ↑［９］为－ＣＨ↓［２］ＮＲ↑［９ａ］Ｒ↑［９ｂ］；　　　　Ｒ↑［９ａ］和Ｒ↑［９ｂ］各自独立地为氢、烷基、烯基，或者结合在一起形成杂环；　　　　Ｒ↑［１３］为氢、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；和　　　　Ｙ’和Ｙ各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-7-9 60/486,017;US 2003-11-25 60/525,287;US1.一种下式I的取代四环素化合物及其药物可接受的盐：其中：X为CHC(R13Y’Y)、CR6’R6、S、NR6或O；R2、R2’、R4’和R4”各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、芳基、杂环基、杂芳基或前体药物部分；R4为NR4’R4”、烷基、烯基、炔基、羟基、卤素或氢；R2’、R3、R10、R11和R12各自为氢或前体药物部分；R5为羟基、氢、巯基、烷酰基、芳酰基、烷芳酰基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、烷基羰氧基或芳基羰氧基；R6和R6’各自独立地为氢、亚甲基、不存在、羟基、卤素、巯基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；R7为乙基、全卤代烯基、取代吡啶基、吡嗪基、呋喃基或吡唑基；R8为氢、羟基、卤素、巯基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；R9为-CH2NR9aR9b；R9a和R9b各自独立地为氢、烷基、烯基，或者结合在一起形成杂环；R13为氢、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；和-->Y’和Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基。2.权利要求1的四环素化合物，其中X为CR6R6’；R2、R2’、R6、R6’、R8、R10、R11和R12各自为氢；R4为NR4’R4”；R4’和R4”为低级烷基；R5为羟基或氢。3.权利要求2的四环素化合物，其中R4’和R4”各自为甲基，R5为氢。4.权利要求1-3中任一项的四环素化合物，其中R7为乙基，R9a为烷基，R9b为烯基。5.权利要求1-3中任一项的四环素化合物，其中R7为取代吡嗪基。6.权利要求5的四环素化合物，其中R7被氟取代。7.权利要求5或6的四环素化合物，其中R9a为烷基，R9b为烯基。8.权利要求5或6的四环素化合物，其中R9a和R9b结合在一起形成杂环。9.权利要求5或6的四环素化合物，其中R9a为氢，R9b为烷基。10.权利要求1-3中任一项的四环素化合物，其中R7为呋喃基，R9a为氢或烷基，R9b为烯基。11.权利要求1-3中任一项的四环素化合物，其中R7为1，2，2-三氟乙烯基。12.权利要求11的四环素化合物，其中R9a为氢或烷基，R9b为烯基。13.权利要求1-3中任一项的四环素化合物，其中R7为吡唑基，R9a为氢或烷基，R9b为烯基或烷基。14.一种四环素化合物，所述化合物选自：-->及其药物可接受的盐、酯和前体药物。15.一种下式II的四环素化合物及其药物可接受的盐、酯和前体药物：-->其中：X为CHC(R13Y’Y)、CR6’R6、S、NR6或O；R2、R4’、R4”、R7’和R7”各自为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、芳基、杂环基、杂芳基或前体药物部分；R4为NR4’R4”、烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、卤素或氢；R2’、R3、R10、R11和R12各自为氢或前体药物部分；R5为羟基、氢、巯基、烷酰基、芳酰基、烷芳酰基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、烷基羰氧基或芳基羰氧基；R6和R6’独立地为氢、亚甲基、不存在、羟基、卤素、巯基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；R7为NR7’R7”、烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、卤素或氢；R8为氢、羟基、卤素、巯基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；R9为-CH2NRaR9b，或者与R10结合在一起形成呋喃环；R9a为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、芳基、杂环基或杂芳基；R9b为氢或烷基；R8为氢、羟基、卤素、巯基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；R13为氢、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；-->Y’和Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基。16.权利要求15的四环素化合物，其中R4为NR4’R4”；X为CR6R6’；R7为NR7’R7”，R2、R2’、R5、R6、R6’、R8、R9、R10、R11和R12各自为氢；R4’、R4”、R7’和R7”各自为低级烷基。17.权利要求15的四环素化合物，其中R4为NR4’R4”；X为CR6R6’，为氢，R2、R2’、R7、R6’、R8、R9、R10、R11和R12各自为氢；R5为羟基，R4’、R4”和R6各自为低级烷基。18.权利要求15的四环素化合物，其中R9a为烷基、烯基或芳基烷基。19.权利要求18的四环素化合物，其中R9a为被以下基团取代的烷基：烷氧基、烯基、杂环基、氰基、卤素、酰氨基、羰基或羟基部分。20.权利要求18的四环素化合物，其中R9a为取代或未取代的苄基。21.权利要求18的四环素化合物，其中R9b为氢，或者为取代或未取代的烷基。22.权利要求15的四环素化合物，其中R9a和R9b结合在一起形成吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吡嗪基、氮杂环庚烷基、硫代吗啉基、吗啉基、四氢喹啉基或十氢喹啉基环。23.权利要求22的四环素化合物，其中所述环被一个或多个卤素或卤代烷基取代。24.权利要求15的四环素化合物，其中R9为4’三氟甲基-哌啶-1-基)甲基、(4’，4’-二氟-哌啶-1-基)甲基或(4’-氟哌啶-1-基)甲基。25.一种四环素化合物，所述化合物选自：-->-->-->-->及其药物可接受的盐、酯和前体药物。26.一种下式III的四环素化合物及其药物可接受的盐：其中：X为CHC(R13Y’Y)、CR6’R6、C＝CR6’R6、S、NR6或O；R2、R2’、R4’和R4”各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、芳基、杂环基、杂芳基或前体药物部分；R4为NR4’R4”、烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、卤素或氢；R2’、R3、R10、R11和R12各自为氢或前体药物部分；R5为羟基、氢、巯基、烷酰基、芳酰基、烷芳酰基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、烷基羰氧基或芳基羰氧基；R6和R6’各自独立地为氢、亚甲基、不存在、羟基、卤素、巯基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：ML纳尔逊，K奥赫蒙，V阿莫，OK金，P阿巴托，H阿塞法，J贝尔尼亚克，B巴蒂亚，T鲍塞尔，J陈，M格里尔，L亨尼曼，MY伊斯迈尔，R梅希歇，J马修斯，
申请(专利权)人：帕拉特克药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]