【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医疗器械，具体地说是涉及一种非等高非等距微针阵列及其构建方法。
技术介绍
1、疫苗是一种预防和控制传染病的发生及流行的生物制品，接种疫苗能够诱导产生特异的体液和细胞免疫，从而使机体获得预防该病的免疫力。疫苗的传统接种方式主要包括肌肉注射(i.m.)和皮下注射(sc)，i.m.几乎适用于所有类型的疫苗。然而，疫苗i.m.存在疼痛、针刺伤风险和患者依从性差等问题。微针经皮给药是通过突破角质层将所载药物递送到皮下组织，不伤及真皮内的神经和血管，因此微针递送药物能够克服i.m.的缺点，实现无痛微创给药。微针是由排列规整的微细针头矩阵和背衬组成，通过指尖按压或给药器等方式施加到皮肤上来刺入皮内实现药物递送。
2、皮肤作为最大的免疫器官，具有大量的免疫细胞，应用微针经皮递送疫苗能够增强疫苗与皮肤中多种免疫细胞的接触机率与时间，提高免疫效果。利用微针进行经皮免疫既能诱导更强的免疫反应，又能避免冷链运输，并且可以避免给药过程中的疼痛和不适。
3、皮肤的力学性能主要取决于表皮层、真皮层的强度和弹性。因此，通过微针经皮递送药物首先必须克服皮肤的弹性，突破皮肤角质层屏障，才能将药物定向递送至皮内发挥药效。由于皮肤的弹性使得微针阵列进行药物经皮递送时，通常存在刺入不完全的现象，即微针针体不能全部刺入皮肤。以单个微针为例，由于皮肤具有弹性，将微针压在皮肤上会使皮肤凹陷，只有在达到一定刺入力后才会刺入皮肤，这导致微针不能完全刺入。mayuridalvi等人使用600μm长度微针刺入猪皮肤，通过组织学检查刺入深度为150
4、此外，微针阵列中存在刺入不均匀的情况，即微针贴片上相邻微针的刺入深度有所不同。另外，由于微针的针型，针尖部分负载药物的能力远低于针底部分，刺入皮肤的部分药量远低于微针阵列所负载的药量，导致微针所负载药物无法完全递送至皮内。在微针载药量本就有限的情况下，其不完全刺入和不均匀刺入不仅会导致药物的浪费，还将进一步降低药物的递送量，限制微针在药物递送方面的应用。
5、因此，药物(如疫苗、蛋白、小分子药物等)如何通过微针阵列实现高效、均匀地递送到皮肤内，是经皮递送的关键。
技术实现思路
1、为了克服现有技术存在的不足，本专利技术提供了一种具有皮肤形变适应性的非等高非等距微针阵列及其构建方法，制备一种非等高非等距微针阵列，通过克服皮肤的弹性来改善微针阵列刺入的均匀性，实现经皮递送药物的高效性。通过对等高以及等距微针阵列的处方进行优化选择非等高非等距微针阵列处方，通过体外刺入实验验证，非等高非等距微针阵列解决了现有非等高等距、非等距等高、平面微针阵列刺入不均匀的问题。
2、为此，本专利技术采用了以下技术方案：
3、一种具有皮肤形变适应性的非等高非等距微针阵列，所述非等高非等距微针阵列为一种中间针体长度高于四周针体长度，中间微针间距大于四周微针间距的结构。非等高非等距微针阵列呈现中间微针长度长、密度低，四周微针长度短、密度高。
4、作为优选，单个微针针体结构包括圆锥型、棱锥型和铅笔型；所述非等高非等距微针阵列的针体长度为800～1400μm，间距为800～1250μm。
5、作为优选，非等高非等距微针阵列长度以100μm或150μm由外向内等距增加，即非等高非等距微针阵列针体长度由外向内为800μm、900μm、1000μm、1100μm；或800μm、950μm、1100μm、1250μm。
6、更优选的非等高非等距微针阵列长度，为以150μm由外向内等距增加，即800μm、950μm、1100μm、1250μm。
7、非等高非等距微针阵列间距，微针阵列在保证最外圈间距(800μm)不变，次外圈间距(900μm)不变的前提下，作为优选，微针间距以50μm或100μm由外圈向内圈间距依次升高，即非等高非等距微针阵列由外向内间距为800μm、900μm、950μm、1000μm；或800μm、900μm、1000μm、1100μm。
8、更优选的非等高非等距微针阵列间距，为100μm由外向内依次增加。
9、作为优选，非等高非等距微针阵列结构包括基质材料和溶剂，其中，基质材料为聚乙烯醇(polyvinylalcohol，pva)、聚乙二醇(polyethylene glycol，peg)聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，pvp)、透明质酸(hyaluronicacid，ha)、壳聚糖(chitosan，cs)、海藻酸钠(sodiμmalginate，sa)、聚乳酸(polylacticacid，pla)、聚乙醇酸(pga)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolicacid，plga)中的一种或多种，溶剂包括去离子水、丙酮。
10、作为优选，当非等高非等距微针的基质材料选用pva分别与peg、pvp、蔗糖中的一种混合时，pva与另一化合物的质量比为1：3～3：1。以这三种基质材料制备得到的非等高非等距微针具有良好的针形和100％成针率，能刺入皮肤。
11、更优选的，基质材料为pva与pvp混合时，其质量配比为1：3。
12、本专利技术还提供了上述具有皮肤形变适应性的非等高非等距微针阵列的构建方法，包括下述步骤：
13、(1)制备非等高非等距微针阵列阳模；
14、(2)制备非等高非等距微针阵列阴模具；
15、(3)配制非等高非等距可溶性微针的基质溶液；
16、(4)制备非等高非等距可溶性微针。
17、作为优选，所述具有皮肤形变适应性的非等高非等距微针阵列的构建方法，具体包括下述步骤：
18、(1)采用雕刻机制备非等高非等距微针阵列阳模：
19、使用雕刻机在pmma的某个区域根据非等高非等距微针阵列间距分布以及2mm不锈钢针的底部直径钻出非等高非等距微针阵列孔阵列，将针体放置在孔内垂直对齐，根据本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种具有皮肤形变适应性的非等高非等距微针阵列，其特征在于：所述非等高非等距微针阵列为一种中间针体长度高于四周针体长度，中间微针间距大于四周微针间距的结构。
2.根据权利要求1所述具有皮肤形变适应性的非等高非等距微针阵列，其特征在于：单个微针针体结构包括圆锥型、棱锥型和铅笔型；所述非等高非等距微针阵列的针体长度为800～1400μm，间距为800～1250μm。
3.根据权利要求1所述具有皮肤形变适应性的非等高非等距微针阵列，其特征在于：非等高非等距微针阵列长度以100μm或150μm由外向内等距增加。
4.根据权利要求3所述具有皮肤形变适应性的非等高非等距微针阵列，其特征在于：非等高非等距微针阵列针体长度由外向内为800μm、900μm、1000μm、1100μm；或800μm、950μm、1100μm、1250μm。
5.根据权利要求1所述具有皮肤形变适应性的非等高非等距微针阵列，其特征在于：微针阵列在最外圈间距及次外圈间距不变的前提下，非等高非等距微针阵列的间距分别以50μm或100μm由外圈向内圈间距依次增加。
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