【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于抗肿瘤药物，特别涉及一种药物组合物及其在制备抗肿瘤的药物中的应用。
技术介绍
1、过去几年，免疫检查点抑制剂(icis)和嵌合抗原受体(car-t)疗法将免疫疗法带到了癌症治疗的最前沿，极大地提高了患者的生存率。作为治疗实体瘤最有效的一类免疫疗法，icis治疗通常取决于已浸润肿瘤部位的肿瘤特异性t细胞的存在，然而，自发诱导的t细胞仅由相对少量的肿瘤特异性抗原触发，而突变很少的肿瘤不太可能被活化的t细胞浸润，对icis治疗产生反应有限。在不同癌症类型的几次icis疗法未能达到预期后，肿瘤免疫异质性的概念就变得不可否认。提示需要研究不同的组合策略，充分解决肿瘤的异质性和适应性。
2、新抗原(neoantigen)，是指肿瘤细胞提呈的可激活t细胞的抗原。新抗原治疗主要是通过高通量基因测序和数据分析，发现患者的肿瘤的个体化的众多体细胞突变，筛选出可能成为新抗原的突变作为靶标，负载到抗原提成细胞(apc)上，从而起到激活t细胞识别多种新抗原，进而杀伤肿瘤的疗效。新抗原驱动的疗法专门定位患者的免疫系统，是聚焦和激活患者免疫系统的主要候选疗法。然而，如何促进新抗原的生成并充分释放新抗原潜能，使之真正应用并提高免疫疗法治疗癌症的效果是尚未解决的难题，限制了新抗原治疗的临床应用。
技术实现思路
1、鉴于现有技术的不足，本专利技术提供一种药物组合物及其在制备抗肿瘤的药物中的应用。该组合物能够显著促进新抗原的生成，促进dc细胞成熟，当联合其它免疫治疗药物使用时具有显著的免疫治疗
2、专利技术人发现，单独使用低剂量rna剪接抑制剂后会同时促进自噬发生导致新抗原降解，联合使用自噬抑制剂可以稳定新抗原的积累并显著提高免疫治疗的敏感性，据此得到了本专利技术。
3、本专利技术的第一方面，提供一种药物组合物，其包含至少一种rna剪接抑制剂、至少一种自噬抑制剂以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。其中，rna剪接抑制剂是指可导致rna剪接异常的任何药物，自噬抑制剂是指任一具有自噬抑制效果的药物。二者在无明显毒性剂量(细胞存活率>90％)联合使用后可以显著促进肿瘤新抗原积累，所产生的新抗原能明显刺激树突状细胞(dc)成熟，从而使生成的新抗原能够被呈递或大量释放到胞外与免疫细胞交互以充分释放新抗原的潜能。
4、根据本专利技术的具体实施方式，rna剪接抑制剂为磺酰胺类化合物，包括但不限于n-(3-氯-1h-吲哚-7-基)-1,4-苯二磺酰胺(即碳酸酐酶抑制剂和抗肿瘤cdk抑制剂“indisulam”)、3-氰基-n-(3-氰基-4-甲基-1h-吲哚-7-基)苯磺酰胺(即血管生成抑制剂“e7820”)。
5、根据本专利技术的具体实施方式，自噬抑制剂包括但不限于磷酸氯喹、3-甲基腺嘌呤、巴佛洛霉素a1。
6、根据本专利技术的具体实施方式，以药物组合物的总重量计，rna剪接抑制剂的含量为2～3重量％，自噬抑制剂的含量为8.5～9.5重量％。
7、根据本专利技术的具体实施方式，赋形剂包括但不限于载体、表面活性剂、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂、抗氧剂、助流剂、矫味剂、芳香剂、防腐剂、助溶剂、乳化剂、着色剂以及渗透压调节剂；其中，载体包括但不限于脂质体、胶束、树枝状大分子、微球或微囊。
8、根据本专利技术的具体实施方式，药物组合物的剂型为注射剂，其由脂质体和包埋于脂质体中的至少一种rna剪接抑制剂和至少一种自噬抑制剂组成；脂质体的制备原料和用量比例可按照制剂学常规的脂质体制备方法，优选地，脂质体的制备原料包含胆固醇、磷脂-聚乙二醇、卵磷脂；其中，卵磷脂优选天然卵磷脂，更优选蛋黄卵磷脂。
9、根据本专利技术的具体实施方式，注射剂的制备原料包含以下重量份计的组分：rna剪接抑制剂2～4重量份、自噬抑制剂9～11重量份、胆固醇10～12重量份、磷脂-聚乙二醇5～7重量份、卵磷脂75～85重量份；优选的，注射剂的制备原料包含以下重量份计的组分：rna剪接抑制剂3重量份、自噬抑制剂10重量份、胆固醇11.4重量份、磷脂-聚乙二醇6重量份、卵磷脂80重量份；优选地，注射剂的制备方法包括：将胆固醇、磷脂-聚乙二醇、卵磷脂以及rna剪接抑制剂溶于有机溶剂，例如无水乙醇中，加热使溶解，得有机相；将自噬抑制剂溶于缓冲液，例如pbs反应体系中，得水相；将有机相加入水相，50～60℃反应2～3h，将反应产物通过薄膜挤出，例如通过200nm聚碳酸酯膜挤出，得到粒径均一的脂质体包裹药物。
10、根据本专利技术的具体实施方式，药物组合物还包括肿瘤治疗药物；优选地，肿瘤治疗药物选自免疫原性细胞死亡诱导剂中的任意一种，例如光动力疗法药物、化疗药物、放射疗法。
11、本专利技术的第二方面，提供治疗有效量的前述的药物组合物在制备抗肿瘤的药物中的应用；优选地，抗肿瘤的药物为促进肿瘤新抗原表达的药物或增强抗肿瘤免疫治疗敏感性的药物。例如，在实体瘤治疗中，先通过剪接抑制剂和自噬抑制剂共载药物靶向肿瘤组织并促进新抗原产生，之后使用可诱导肿瘤细胞免疫原性死亡的药物治疗，促进新抗原暴露，可引发强烈的免疫反应。具体地，在对于荷瘤小鼠治疗中，静脉注射两次组合药物脂质体(indisulam为5mg/kg，cq为17mg/kg)后，使用可诱导细胞焦亡的光敏剂bodipy进行光动力治疗，可诱导icd并且促进细胞内抗原释放，激活更强大的抗肿瘤免疫反应。上述应用方案中，首先使用indisulam-cq组合脂质体可以诱导新抗原产生、积累，进一步使用可诱导icd的药物治疗。可促进dc、cd8+t淋巴细胞浸润，新抗原被dc摄取加工后呈递给t细胞，激活肿瘤特异性t细胞。
12、本专利技术的有益效果为：
13、本专利技术提供的药物组合物，含有至少一种rna剪接抑制剂和至少一种自噬抑制剂，二者均为临床可用药物，低剂量使用rna剪接抑制剂会导致内含子保留和外显子跳跃，促进高免疫原性新抗原的产生，同时也会启动自噬促进错误蛋白降解，组合使用自噬抑制剂可以稳定新抗原的积累，进而与rna剪接抑制剂一起，在促进新抗原产生中发挥协同作用，促进dc细胞成熟，在体内进一步联合诱导免疫原性细胞死亡的药物使用具有显著的免疫治疗增敏作用，可以显著增强肿瘤免疫治疗效果。本专利技术提供了一种新的免疫治疗范式，可迅速且普遍应用于临床的癌症治疗。
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1.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含至少一种RNA剪接抑制剂、至少一种自噬抑制剂以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述RNA剪接抑制剂为磺酰胺类化合物；
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述自噬抑制剂选自磷酸氯喹、3-甲基腺嘌呤或巴佛洛霉素A1中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，以所述药物组合物的总重量计，所述RNA剪接抑制剂的含量为2～3重量％，所述自噬抑制剂的含量为8.5～9.5重量％。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述赋形剂选自载体、表面活性剂、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂、抗氧剂、助流剂、矫味剂、芳香剂、防腐剂、助溶剂、乳化剂、着色剂或渗透压调节剂中的任意一种或几种的组合；
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为注射剂。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述注射剂由脂质体和包埋于脂质体中的至少一种RNA剪接抑制剂和至
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述注射剂的制备原料包含以下重量份计的组分：RNA剪接抑制剂2～4重量份、自噬抑制剂9～11重量份、胆固醇10～12重量份、磷脂-聚乙二醇5～7重量份、卵磷脂75～85重量份；
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括肿瘤治疗药物；
10.治疗有效量的权利要求1～9之一所述的药物组合物在制备抗肿瘤的药物中的应用；优选地，所述抗肿瘤的药物为促进肿瘤新抗原表达的药物或增强抗肿瘤免疫治疗敏感性的药物。
...【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含至少一种rna剪接抑制剂、至少一种自噬抑制剂以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述rna剪接抑制剂为磺酰胺类化合物；
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述自噬抑制剂选自磷酸氯喹、3-甲基腺嘌呤或巴佛洛霉素a1中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，以所述药物组合物的总重量计，所述rna剪接抑制剂的含量为2～3重量％，所述自噬抑制剂的含量为8.5～9.5重量％。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述赋形剂选自载体、表面活性剂、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂、抗氧剂、助流剂、矫味剂、芳香剂、防腐剂、助溶剂、乳化剂、着色剂或渗透压调节剂中的任意一种或...
【专利技术属性】
技术研发人员：尹登科，李云龙，孙全威，杨晔，沈伟，杨泽鑫，
申请(专利权)人：安徽中医药大学，
类型：发明
国别省市：
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