【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及乙醛结合制剂，其用于采用天然氨基酸——缓释l-半胱氨酸(胶囊，biohit oyj)改善、修复和/或恢复患有无酸胃和/或幽门螺杆菌相关(hp+)或自身免疫型(hp-)萎缩性胃炎的胃黏膜的结构和功能的方法，从而预防萎缩性胃炎及其向胃癌的进展。测试(biohit oyj)用于对受试者进行初步筛查，并用于证明在l-半胱氨酸施用一段有效时间后对萎缩黏膜体功能的改善。
技术介绍
1、萎缩性胃炎(ag)是一种与胃癌风险显着增加相关的疾病，是迄今为止已知的胃癌(gc)最重要的先兆病症。另一方面，幽门螺杆菌(hp)感染是胃炎以及随后ag的发展中最重要的病原体。胃窦中的hp感染和ag可能导致gc和消化性溃疡病。众所周知，黏膜体中少数ag病例是通过自身免疫机制发展的。患有严重黏膜体萎缩(agc)的患者发生gc的风险是健康者的4-5倍。在患有严重胃窦萎缩(aga)的患者中，这种风险是健康受试者的18倍，而且如果严重萎缩同时影响胃窦和黏膜体(即，有严重的全胃萎缩，agp)，则风险会增加至高达90倍。
2、ag和gc的患病率随着年龄的增加而增加，并且在大于45岁的受试者中这两种疾病的风险最高。老年人中的大多数gc属于肠道亚型，通过ag到gc序列(correa级联)发展。由于老年人中的gc风险较高，目前的共识建议是对所有消化不良的老年人以及45(50)岁以上者进行内镜检查。
3、基于过去几十年进行的大量队列研究的大量记录，关于侵袭性gc的逐步发展已经出现了相对清晰的画面。1-24对gc发病机制认识的加深也促使科学界制定
4、1)患有慢性萎缩性胃炎(ag)或肠化生(im)的患者被认为是胃腺癌高风险的；2)当慢性ag或im患者得到充分管控时，高度不典型增生和浸润性癌应被视为可预防的结果；和3)内窥镜可检测到的高度不典型增生或癌的患者应接受分期和适当的管控。25
5、
6、在大多数情况下，所谓的“肠道”gc的发展代表了炎症-化生-不典型增生-癌序列的顶峰，这称为多步胃癌发生的correa级联16,19-21，其中疾病进展是从正常黏膜进展经过慢性非萎缩性胃炎、ag和im到不典型增生，最后到gc，这一点在多项研究中得到了一致证实。26,27
7、胃黏膜萎缩(ag)和im使gc发展的风险很高，因为它们是不典型增生和肠型胃腺癌发展的前兆。28-31因此，慢性ag和im被认为是癌症前兆病变。25慢性ag的诊断和分级是基于与正常腺体的消失有关的慢性炎症细胞(包括浸润结缔组织基质的淋巴细胞和浆细胞)的存在。8,14,32-34腺体丧失(萎缩)的严重程度应分级为轻度、中度或重度，但观察者之间和观察者内部的一致性并不令人满意。25
8、由于不同的遗传特征和环境暴露，个体可能出现不同的慢性胃炎表型。炎症改变仅限于胃窦且无腺体萎缩和/或im的病例被定义为弥漫性胃窦胃炎。8,14相比之下，腺体萎缩和/或im呈多灶性分布(包括胃体小弯和胃底)的病例最好定义为多灶性ag。当与胃窦ag相关时，这种情况称为萎缩性全胃炎(agp)。8
9、胃中的黏膜变化应根据任何癌前状况/病变的i)严重程度和ii)分布来描述。已经针对慢性胃炎和肿瘤前期变化制定了几种分类方案。目前，更新后的sydney系统(uss)广泛应用于临床实践和研究，其将地形、形态和病因信息结合到报告系统中，旨在包括胃炎的分级和分期。35,36最近，被称为olga(胃炎评估操作链接(operative link for gastritisassessment))和olgim(胃肠化生操作链接(operative link on gastric intestinalmetaplasia))评估的系统已被提议用于胃炎分期。37尽管这两种分类都很有价值，但观察者之间和观察者内部的可重复性均不令人满意。
10、胃不典型增生代表胃癌发生的倒数第二阶段，16,19-21,38，其定义为组织学上明确的肿瘤性上皮且没有组织侵袭的证据，即成熟的肿瘤性癌前病变。其特点是反映异常分化的细胞异型性和紊乱的腺体结构。39-41不典型增生的正确诊断和分级都至关重要，因为它们可以预测恶性转化的风险和异时性gc的风险。据报道，不典型增生向gc的进展率的变化很大，从每年0％到73％。8,14,25,42,43毫无疑问的是，这些巨大的差异反映了不同的因素，包括研究设计和研究群体的差异以及胃不典型增生的定义和评估的差异。2
11、日本和欧洲/北美的病理学家在胃不典型增生的分类方面存在众所周知的差异。25,35,36在日本，具有高度细胞和结构异型性的非侵袭性黏膜内肿瘤病变被称为“非侵袭性黏膜内癌”，而同样的病变被西方大多数病理学家诊断为“高度不典型增生”。44,45为了解决这个问题，世界卫生组织(who)最近推出了胃癌前病变的新分类。46在不典型增生/上皮内瘤变的新who分类中，承认了不典型增生和上皮内瘤变(ien)的广泛使用，并且这些术语用作同义词。根据当前的who分类，应认识到以下的诊断类别：
12、1.阴性的上皮内瘤变/不典型增生
13、2.不明确的上皮内瘤变/不典型增生
14、3.低度的上皮内瘤变/不典型增生
15、4.高度的上皮内瘤变/不典型增生
16、5.黏膜内浸润性瘤变/黏膜内癌
17、在who分类中，1类(阴性的上皮内瘤变/不典型增生)包括两种重要的癌前状况(慢性ag和im)(参见1.1.1)。每当对病变是肿瘤性还是非肿瘤性有任何疑问时，特别是在显示炎症的小活检中，应使用who 2类(不明确的上皮内肿瘤/不典型增生)。在这种情况下，通常可以通过切割更多切片、获得额外的活检或控制可能的病因后来解决问题。25
18、上皮内瘤变/不典型增生包括明确的肿瘤性上皮增殖，其特征在于可变的细胞和结构异型性，但没有令人信服的侵袭证据。低度的上皮内瘤变/不典型增生显示出很小的结构混乱和仅轻度至中度的细胞学异型性。相反，高级的上皮内瘤变/不典型增生包括具有高核/胞质比、突出核仁、更明显的结构混乱和大量有丝分裂的肿瘤细胞，其中许多是非典型的。正如一再指出的，大多数患有高度不典型增生病变的患者都处于同步侵袭性gc或其快速发展的高风险中。8,14,25,42,43
19、黏膜内浸润性瘤变/黏膜内癌定义了侵入固有层的癌，其与上皮内瘤变/不典型增生的区别不仅在于可能很小或不存在的促纤维增生变化，而且还在于明显的结构异常，如明显的腺体拥挤、过度分支、出芽以及融合或筛状的腺体。25黏膜内癌(也称为原位癌)的诊断表明淋巴管侵袭和淋巴结转移的风险增加。然而，内窥镜技术允许在不进行开放手术的情况下进行治疗，特别是对于大小≤2cm的病变以及那些分化良好且无淋巴侵袭的病变。25
20、据估计，所有gc病例中的50％是通过“correa级联”发展的，16,19,20,21从hp相关胃炎发展本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种乙醛结合制剂，其用于改善患有无酸胃和/或幽门螺杆菌相关(HP+)或自身免疫型(HP-)萎缩性胃炎的受试者的胃黏膜的结构和生理功能的方法，所述方法包括至少以下步骤：
2.根据权利要求1所述使用的乙醛结合制剂，其特征在于如果所述样品中的PGI浓度接近下限或低于所述参考范围或截止值，PGI/PGII比率接近下限或低于所述参考范围或截止值且G-17浓度接近上限或高于所述参考范围，则所述值指示萎缩性胃炎。
3.根据权利要求1或2所述使用的乙醛结合制剂，其特征在于PGI值的所述参考范围为30-160μg/l，PGII的所述参考范围为3-20μg/l，PGI/PGII比率的所述参考范围为3或低于3，G-17S(刺激的)值的所述参考范围为5-30pmol/l，G-17B(空腹)的所述参考范围为2-10pmol/l，并且HpAb的所述参考范围为0-30EIU。
4.根据前述权利要求中的任一项所述使用的乙醛结合制剂，其特征在于所述生物标志物的典型截止值选自：PGI 30μg/l、PGI/PGII比率3、G-17S值5pmol/l、G-17B 2pmol/l
5.根据前述权利要求中的任一项所述使用的乙醛结合制剂，其特征在于优选的剂量方案是每天三次50-500mg、更优选地50-300mg且最合适地100-200mg的含有L-半胱氨酸的缓释胶囊，持续至少一个月、更优选地至少两个月且最合适地至少三个月的时间段。
6.根据前述权利要求中的任一项所述使用的乙醛结合制剂，其特征在于所述L-半胱氨酸与药学上可接受的载剂结合，所述载剂控制所述L-半胱氨酸的释放速度。
7.根据权利要求6所述使用的乙醛结合制剂，其特征在于所述药学上可接受的载剂包括一种或多种选自以下的物质：各种壳聚糖、海藻酸盐如海藻酸钠、氢氧化铝、碳酸氢钠、羧甲基纤维素钠和碳酸氢钠。
8.根据前述权利要求中的任一项所述使用的乙醛结合制剂，其特征在于一粒胶囊中所含的所述L-半胱氨酸在0.5至8小时内释放到胃中。
9.根据前述权利要求中的任一项所述使用的乙醛结合制剂，其特征在于在胃部条件下释放的L-半胱氨酸量为一小时40-80mg。
10.根据前述权利要求中的任一项所述的乙醛结合制剂用于预防萎缩性胃炎及其向胃癌的进展。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种乙醛结合制剂，其用于改善患有无酸胃和/或幽门螺杆菌相关(hp+)或自身免疫型(hp-)萎缩性胃炎的受试者的胃黏膜的结构和生理功能的方法，所述方法包括至少以下步骤：
2.根据权利要求1所述使用的乙醛结合制剂，其特征在于如果所述样品中的pgi浓度接近下限或低于所述参考范围或截止值，pgi/pgii比率接近下限或低于所述参考范围或截止值且g-17浓度接近上限或高于所述参考范围，则所述值指示萎缩性胃炎。
3.根据权利要求1或2所述使用的乙醛结合制剂，其特征在于pgi值的所述参考范围为30-160μg/l，pgii的所述参考范围为3-20μg/l，pgi/pgii比率的所述参考范围为3或低于3，g-17s(刺激的)值的所述参考范围为5-30pmol/l，g-17b(空腹)的所述参考范围为2-10pmol/l，并且hpab的所述参考范围为0-30eiu。
4.根据前述权利要求中的任一项所述使用的乙醛结合制剂，其特征在于所述生物标志物的典型截止值选自：pgi 30μg/l、pgi/pgii比率3、g-17s值5pmol/l、g-17b 2pmol/l和hpab 3...
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