【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及制药领域，具体地，涉及一种高纯福多司坦的生产工艺及纯化方法。
技术介绍
1、福多司坦（fudosteine，或译为福多斯坦）属于半胱氨酸衍生物，其结构式如式1所示，
2、
3、式1
4、福多司坦化学名是(-)-(r)-2-氨基-3-(3-羟丙基硫代)丙酸，是一种祛痰和黏痰溶解药物，原研单位是ss制药株式会社，其采用半胱氨酸和卤代醇进行缩合反应一步得到福多司坦（美国专利申请：us5047428，1989年），反应完成后，用有机溶剂（醚、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷等）洗涤反应混合物，并用盐酸等将液相层的ph调节至4至5。如果晶体沉淀出来，则通过过滤收集并通过重结晶等进行精制。在晶体不析出的情况下，在减压下浓缩液相层，并使用无水甲醇等提取残留物。浓缩提取物后，加入乙醚以沉淀晶体，然后通过重结晶对其进行纯化。
5、在上述原研单位专利到期后，国内一些企业开始研究和生产仿制药，一些技术专家和学者对福多司坦的原研工艺进行了改进，如中国专利201110062912.8公开了一种制备高纯度福多司坦的纯化方法，其将l-半胱氨酸悬浮于水中，加氢氧化钠和乙醇及3-溴-1-丙醇反应，再加盐酸调ph，减压浓缩溶剂，再用丙酮反复洗涤，经过离子交换色谱和氨水为洗脱剂处理，减压浓缩得到粗品，加水溶解后用活性炭吸附脱色，过滤加甲醇析晶，过滤干燥得到福多司坦纯品，含量可达99.8%。
6、中国专利zl101851185a公开了一种福多司坦的制备与纯化方法，其将l-半胱氨酸、氢氧化钠和3-氯丙醇进
7、中国专利zl 201310377145.9公开了一种高纯度福多司坦的制备方法，其通过盐酸半胱氨酸、氢氧化钠与3-溴-1-丙醇均相反应，液相监控反应终点，反应结束后用酸调整反应液ph值，减压浓缩溶剂，乙醇水溶液除杂除盐，得到福多司坦粗品，将所得福多司坦粗品由水、无水乙醇结晶得高纯度福多司坦（液相检测含量可达99.6%，收率80%-85%）。中国专利zl202011516555.3公开了一种福多司坦的制备方法及产品，其合成反应原理与上述专利相同，但采取了电渗析除杂的方式进行纯化，使无机盐、重金属、残渣等的含量降低，产品含量液相检测可达99.93%。但采用电渗析的方式电能消耗大，能耗成本高。
8、中国专利cn201810366564.5公开了一种高纯度福多司坦的合成方法，其采用l-半胱氨酸与卤代丙醇为原料，氨水或有机碱作为缚酸剂，以水为溶剂，亲核取代获得福多司坦粗品，并加入95%乙醇降温析晶得到纯品，液相分析含量99.46%。
9、在现有技术中，采用半胱氨酸或半胱氨酸盐酸盐与3-氯丙醇在碱液中反应的工艺路线相对成熟，但安全风险高，环保压力大，能耗成本高，所制备的福多司坦收率不高，存在无机盐氯化钠及有机杂质如胱氨酸等含量较高，难以根除等问题。因此需要开发一种新的成本低廉、环保、安全、收率高、纯度高的福多司坦的生产工艺。
技术实现思路
1、本专利技术提供一种高纯度福多司坦的生产工艺及纯化方法，所述方法包括：
2、步骤1，加入纯化水，缓慢将氮气通入液面下，和溶氧充分置换后加入半胱氨酸盐酸盐以及3-氯-1-丙醇；
3、步骤2，缓慢滴加氢氧化钠溶液调节ph至10~11，溶液温度在40℃以内；
4、步骤3，升温至30~50℃反应；
5、步骤4，反应时间结束，用亚硝基铁氰化钠溶液监测反应液无半胱氨酸原料残留后，滴加浓盐酸调节5.0~6.0并加入活性炭搅拌，滤掉活性炭，升温至65~75℃减压浓缩；
6、步骤5，浓缩至有大量固体析出，停止浓缩，趁热过滤，弃去滤饼，母液降温至0~5℃析晶；
7、步骤6，抽滤，滤液重复步骤5，滤饼用冷冻乙醇水溶液洗涤，得到福多司坦湿粗品；
8、步骤7，将收集的湿粗品加入纯化水升温至40~60℃溶解，降温析晶过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，70~80℃真空干燥得到成品。
9、优选地，所述盐酸半胱氨酸与3-氯-1-丙醇的摩尔比为100：(100～150)，优选为100：130。
10、优选地，步骤3所述反应的温度为40℃。
11、优选地，所述反应在40℃下反应14~18小时。
12、优选地，步骤7中降温析晶得到固体过滤时，采用85%乙醇水溶液进行洗晶。
13、优选地，所述步骤7降温析晶选择温度为0~10℃。
14、优选地，所述步骤7的降温析晶时间为2h。
15、优选地，所述步骤7中趁热过滤的温度为70±5℃。
16、优选地，所述盐酸半胱氨酸以盐酸半胱氨酸无水物和/或盐酸半胱氨酸水合物的形式提供。
17、本专利技术的第二个方面提供了一种高纯度福多司坦原料制品，所述福多司坦制品是根据权利要求1～9任一项所述方法制备的，其不含有半胱氨酸或福多司坦砜杂质，且总杂质≤0.1%。
18、本专利技术的有益效果是：
19、从液相色谱图1可以看出，采用本专利技术工艺方法制备出的高纯福多司坦杂质种类少，总杂含量低（≤0.1%），纯度可达99.9%。整个工艺过程没有高能耗及对环保要求苛刻的步骤，收率高，安全且成本相对较低。
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1.一种高纯度福多司坦的生产工艺，其特征在于：所述工艺包括以下步骤：
2.根据权利要求1中所述高纯度福多司坦的生产工艺，其特征在于，所述步骤1中，所述盐酸半胱氨酸与3-氯-1-丙醇的摩尔比为100：（100～150），优选为100：130。
3.根据权利要求1中所述高纯度福多司坦的生产工艺，其特征在于，所述步骤2中，滴加氢氧化钠溶液调节pH至10~11，溶液温度≤40℃。
4.根据权利要求1中所述高纯度福多司坦的生产工艺，其特征在于，所述步骤3中，升温至30~50℃反应，优选地，反应的温度为40℃；
5.根据权利要求1中所述高纯度福多司坦的生产工艺，其特征在于，所述步骤4中，滴加浓盐酸调节pH至5.0~6.0并加入活性炭搅拌，滤掉活性炭，升温至65~75℃减压浓缩。
6.权利要求1-5任意一项中所述高纯度福多司坦的生产工艺，其特征在于，所述盐酸半胱氨酸以盐酸半胱氨酸无水物和/或盐酸半胱氨酸水合物的形式提供。
7.权利要求1-5任意一项中所述高纯度福多司坦的生产工艺得到的福多司坦湿粗品的纯化方法，其特征在于，福
8.根据权利要求7中所述高纯度福多司坦的纯化方法，其特征在于，所述方法中，降温析晶温度为0~10℃；降温析晶时间为1.5~2.5h。
9.根据权利要求7中所述高纯度福多司坦的纯化方法，其特征在于，所述方法中，过滤的温度为65~75℃。
10.一种高纯度福多司坦原料制品，其特征在于，所述福多司坦制品是根据权利要求1～5任一项所述方法制备的，其不含有半胱氨酸或福多司坦砜杂质，且总杂质≤0.1%。
...【技术特征摘要】
1.一种高纯度福多司坦的生产工艺，其特征在于：所述工艺包括以下步骤：
2.根据权利要求1中所述高纯度福多司坦的生产工艺，其特征在于，所述步骤1中，所述盐酸半胱氨酸与3-氯-1-丙醇的摩尔比为100：（100～150），优选为100：130。
3.根据权利要求1中所述高纯度福多司坦的生产工艺，其特征在于，所述步骤2中，滴加氢氧化钠溶液调节ph至10~11，溶液温度≤40℃。
4.根据权利要求1中所述高纯度福多司坦的生产工艺，其特征在于，所述步骤3中，升温至30~50℃反应，优选地，反应的温度为40℃；
5.根据权利要求1中所述高纯度福多司坦的生产工艺，其特征在于，所述步骤4中，滴加浓盐酸调节ph至5.0~6.0并加入活性炭搅拌，滤掉活性炭，升温至65~75℃减压浓缩。
6.权利要求1-5任意一项中所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄钻，蒲云焱，王孟华，陈飞，文觅，胡秀兰，杨哲，
申请(专利权)人：宜昌三峡普诺丁生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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