【技术实现步骤摘要】
本公开涉及医药领域，特别涉及一种具有usp抑制作用的化合物，其用途及制备方法。
技术介绍
1、泛素-蛋白酶体系统(usp)在细胞内是一种动态的蛋白质双向修饰调控系统，参与细胞内80％以上的蛋白的降解和修饰。usp通过对底物蛋白的多聚泛素化并经蛋白酶体降解，参与包括细胞周期调节、细胞受体功能、基因转录、免疫反应以及肿瘤生长等多种生命活动。该途径由酶促共轭级联介导，涉及到泛素活化酶(e1)、泛素结合酶(e2)、泛素连接酶(e3)的持续激活，完成对底物蛋白的泛素化修饰(the ubiquitin-proteasome pathway：onprotein death and cell life，ciechanover，embo j.1998dec 15；17(24)：7151-60.)，并由蛋白酶体完成对目标蛋白的降解或修饰；另一方面，去泛素化酶家族(dubs)负责通过水解泛素羧基末端的酯键、肽键或异肽键，将泛素分子特异性的从链接有泛素的蛋白质或者前体蛋白水解下来，起到去泛素化的作用，对蛋白降解进行反向调节，从而影响蛋白质的功能。
2、目前在人类基因组中已经发现的dub约有100个，他们在泛素化系统调节过程中扮演着监控者的角色，在调节细胞周期、dna修复、免疫和蛋白质稳态等多种胞内活动中发挥着重要作用(regulation of proteolysis by human deubiquitinating enzymes，ziad meletr，keith d wilkinson，biochim biophys acta.20
3、usps是迄今最大且结构最具多样性的dub家族，包含约60个成员。该家族属于半胱氨酸蛋白酶，含有两个短而保守的序列即具有催化活性的半胱氨酸和组氨酸残基组成的n端cys-box和c端his-box。序列包括起催化作用的三联残基，即半胱氨酸、组氨酸、天冬氨酸/天冬酰胺，能将泛素分子从大的蛋白上移除。由于usp家族的蛋白酶活性及其在人体生命活动进程中的调节作用，使得usps成为潜在的药物靶点，例如，前列腺癌(priolo etal.，2006；stevensonetal.，2007)和乳腺癌(qu etal.，2015)与usp2的过度表达有关；usp7在多种癌症包括前列腺癌、肺癌、脑癌、结肠癌、乳腺癌、上皮性卵巢癌、肝癌以及白血病中表达异常(emerging insights into hausp(usp7)in physiology cancer and otherdiseases，seemana bhattacharya，dipankar chakraborty,malini basu，mrinal kghosh，signal transduct target ther.2018jun 29；3：17.)。
4、usp21是usp家族的一员，参与很多胞内活动的调节。usp21去泛素化几个关键通路癌基因以及具有致癌作用的基因，包括hh/g1i，mek2，mark，stem cell renewal/nanog/gata3，wnt等。usp21在多种类型肿瘤中起作用，例如，胰腺癌，肝癌，乳腺癌(三阴性乳腺癌)，肾癌，膀胱癌，肺癌等。usp21还和肿瘤临床预后有相关性。另外，近来的研究还表明，usp21在对抗病毒先天免疫反应的负调节中发挥着重要作用，主要是通过对视黄酸(维甲酸)诱导基因蛋白i(rig-i)和干扰素刺激基因15蛋白(isg15)的去泛素化实现(trim25ring-finger e3 ubiquitin ligase is essential for rig-i-mediated antiviralactivity，michaela u gack 1，young c shin，chul-hyun joo，tomohiko urano etal.nature.2007apr 19；446(7138)：916-920)。最新研究发现人胰腺癌时常有usp21基因扩增(22％pdac)，usp21高表达和pdac进展相关。在小鼠胰腺癌模型中，外源高表达usp21加速肿瘤生长，而敲除usp21抑制肿瘤生长。体外及体内研究表明usp21在癌症中起驱动作用。研究进一步揭示usp21在胰腺癌中通过wnt通路介导起作用。
5、抑制usp21能够抑制细胞增殖和肿瘤生长。目前，国际上有多家研究机构和制药公司都在对靶向dubs的抑制剂进行研究，但是还没有靶向usp21的药物发现。开发usp21抑制剂药物的临床需求显著。因此，usp21是极具潜力和市场价值的first-in-class癌症靶标。开发针对usp21的特异性抑制剂用于相关肿瘤及与usp21异常相关的免疫等其他疾病的分子靶向治疗具有重要意义。
技术实现思路
1、本专利技术提供了一种结构新颖的取代的稠环芳香化合物，其作为usp的酶抑制剂，具有较高的抑制活性。
2、本专利技术的一方面，提供一种式(i)化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药：
3、
4、式(i)中，r1、r4、r5各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、羧基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-9环烷基、3至9元杂环烷基、-nrarb、-c(o)-c1-3烷基、-c(o)nrarb、-so2c1-3烷基、-c1-3烷基-羟基、-c1-3烷基-c2-4炔基、-c1-3烷基-氰基、-c1-3烷基-c1-6烷氧基、-c1-3烷基-3至9元杂环烷基、-c1-3烷基-c3-9环烷基、-o-3至9元杂环烷基、-c1-3烷基-nrarb、-c1-3烷基-c(o)-c1-3烷基、-c1-3烷基-c(本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药：
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，其中：
3.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，其中：
4.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，其中：
5.如权利要求1-4所述的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，其中：当R2、R3与母核一起形成环A时，环A选自
6.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，式(I)为式(II-1)、式(II-2)、式(II-3)、式(II-4)、式(II-5)或式(II-6)所示：
7.如权利要求1-6所述的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，式(I)为式(Ⅲ-1)、式(Ⅲ-2)、式(Ⅲ-3)、式(Ⅲ-4)、式(Ⅲ-5)、式(Ⅲ-6)、式(Ⅲ-7)、式(Ⅲ-8)、式(Ⅲ-9)、式(Ⅲ-10)、式(Ⅲ-11)、式(Ⅲ-
8.如权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，其中，所述化合物选自下组：
9.如权利要求1-8任一项所述的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药的制备方法，包括如下步骤，
10.如权利要求7所述的式(Ⅲ-12)化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药的制备方法，包括如下步骤，
11.药物组合物，其特征在于，所述组合物包含根据权利要求1-8任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、其前药、或权利要求9所述的方法制备得到的化合物、或权利要求10所述的方法制备得到的化合物和药学上可接受的辅料。
12.权利要求1-8任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、其前药、或权利要求9所述的方法制备得到的化合物、或权利要求10所述的方法制备得到的化合物、或权利要求11所述的药物组合物在制备治疗心血管疾病、神经紊乱、癌症或免疫疾病的药物、或制备心血管疾病、神经紊乱、癌症、免疫疾病或患者预后评估的试剂盒中的用途；
13.权利要求1-8任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、其前药、或权利要求9所述的方法制备得到的化合物、或权利要求10所述的方法制备得到的化合物、或权利要求11所述的药物组合物在制备USP抑制剂中的用途；优选地，在制备USP21抑制剂中的用途。
14.一种抑制生物样品中的USP活性的方法，其包含使所述生物样品与根据权利要求1-8任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、其前药、或权利要求9所述的方法制备得到的化合物、或权利要求10所述的方法制备得到的化合物、或权利要求11所述的药物组合物接触。
...【技术特征摘要】
1.式(i)化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药：
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，其中：
3.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，其中：
4.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，其中：
5.如权利要求1-4所述的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，其中：当r2、r3与母核一起形成环a时，环a选自
6.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，式(i)为式(ii-1)、式(ii-2)、式(ii-3)、式(ii-4)、式(ii-5)或式(ii-6)所示：
7.如权利要求1-6所述的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，式(i)为式(ⅲ-1)、式(ⅲ-2)、式(ⅲ-3)、式(ⅲ-4)、式(ⅲ-5)、式(ⅲ-6)、式(ⅲ-7)、式(ⅲ-8)、式(ⅲ-9)、式(ⅲ-10)、式(ⅲ-11)、式(ⅲ-12)、式(ⅲ-13)、式(ⅲ-14)、式(ⅲ-15)或式(ⅲ-16)所示：
8.如权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，其中，所述化合物选自下组：
9.如权利要求1-8任一项所述的式(i)化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药的制备...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘晓辉，张伟，王英，冯学蓉，张奇，刘飞，
申请(专利权)人：北京华森英诺生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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