肠屏障完整性的改进制造技术

本发明专利技术涉及肠屏障完整性的改进，特别是通过对哺乳动物施用包含：二十碳五烯酸（ＥＰＡ）、二十二碳六烯酸（ＤＨＡ）和花生四烯酸（ＡＲＡ）和至少两种不同低聚糖的组合物以激发哺乳动物的屏障完整性的方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及改进肠屏障完整性的方法和适用于此方法的组合物。
技术介绍
胃肠上皮通常充当选择性屏障——其允许吸收营养物、电解质和水并防止暴露于 饮食和微生物抗原，包括食物过敏原。胃肠上皮限制抗原进入体循环中，后者会造成炎性反 应，例如过敏反应。由于过敏，特别是食物过敏的发生率与日倶增，许多研究团体都在探求 这些疾病的(预防性)治疗。 EP1272058描述了用于改进紧密连接以降低肠渗透性并降低过敏反应的包含难消 化的低聚糖的组合物。该组合物可以包含LC-PUFA' s (长链_聚不饱和脂肪酸)。 EP 745001描述了难消化的低聚糖和n_3和n_6脂肪酸结合用于治疗溃疡性结肠 炎。Usami等人(Clinical Nutrition 2001， 20 (4) :351-359)描述了 二十碳五烯酸 (EPA)对肠单层细胞中紧密连接渗透性的影响。在他们的研究中，EPA据发现提高了渗透 性，这意味着EPA不适合改进肠屏障完整性。 现有技术制剂并非最适于改进屏障完整性。
技术实现思路
专利技术概述 本专利技术提供了选定的长链聚不饱和脂肪酸(LC-PUFA' s)和选定的低聚糖的组合。 本专利技术的LC-PUFA' s和低聚糖的组合通过协同改进肠渗透性和粘液生成而有效改进了屏 障完整性，并特别适于改进人类婴儿的屏障完整性。 意外地发现，选定的LC-PUFA' s有效降低了上皮细胞旁渗透性。与Usami等人 (Clinical Nutrition 2001,20(4) :351-359)已经论述的相反，本专利技术人发现，C18和C20 聚不饱和脂肪酸，特别是二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)和花生四烯酸(ARA) 能够有效降低肠紧密连接渗透性。 除了 LC-PUFAs，本组合物还包含低聚糖。选定的低聚糖通过剌激粘液生成而改 进了屏障完整性，这提高了粘液层厚度。这种作用被认为是由不同低聚糖对短链脂肪酸 (SCFA)生成的影响造成的。因此，当经肠施用到哺乳动物上时，本专利技术的LC-PUFA和难消化 的低聚糖的组合通过同时降低紧密连接渗透性和剌激粘液生成，协同改进了屏障完整性和/或 协同降低了肠渗透性。 在进一步方面，本组合物改进了肠粘液层的质量。粘液层包含粘蛋白。粘蛋白是 通过杯形细胞合成并分泌的高分子量糖蛋白。它们在粘膜表面上形成凝胶状层，由此改进屏障完整性。粘液层包含不同类型的粘蛋白，例如酸、中性和磺化粘蛋白。粘液层的提高的异质性被认为改进了屏障功能性。 本组合物优选包含至少两种不同的低聚糖，它们直接或通过改变肠内菌丛来影响粘膜构造并有利地影响粘液层的粘蛋白异质性。每种不同的所选低聚糖被认为对粘液量和质量具有不同影响。此外，两种不同的低聚糖还能够通过它们协同剌激SCFA的生成来促进如硫化程度所体现的粘液质量。本专利技术人意外地发现，本专利技术的两种不同低聚糖的混合物协同剌激了乙酸盐生成。本专利技术人还发现，粘液生成取决于乙酸盐生成。 优选通过提供长链和短链低聚糖来进一步改进本组合物。提供不同链长导致在回肠和结肠的不同部位剌激粘液生成。短链低聚糖(通常具有2、3、4或5的聚合度(DP))在近端结肠和/或远端回肠处剌激粘液生成，而具有较长链长(优选具有大于5至60的聚合度(DP))的低聚糖被认为在结肠的更远端部位剌激粘液生成。 通过提供至少两种不同低聚糖——短链和长链低聚糖，可以实现更进一步的改进。这些优选实施方案均有助于进一步改进整个回肠和/或结肠中的屏障完整性。此外，意外地发现，EPA、DHA和ARA能够降低白细胞介素4(IL_4)对肠渗透性的有害影响。IL-4是在某些患者体内由粘膜T-细胞以提高的量分泌的并诱发肠渗透性的细胞因子。因此，本专利技术还提供了治疗和/或预防与肠IL-4浓度提高有关的疾病(例如过敏症，特别是特异性皮炎)的方法。 专利技术详述 本专利技术涉及营养组合物，其包含 a)EPA、DHA和ARA，其中含有20和22个碳原子的长链聚不饱和脂肪酸的含量不超过总脂肪含量的15wt% ;禾口 b)至少两种不同的低聚糖，其中这两种不同的低聚糖具有低于90%的单糖单元同源性。 这种组合物可有利地用在激发肠屏障完整性的方法中，所述方法包括对哺乳动物施用所述组合物。 聚不饱和脂肪酸 本专利技术人意外地发现，二十碳五烯酸(EPA，n-3) 、二十二碳六烯酸(DHA，n-3)和花生四烯酸(ARA， n-6)有效降低了肠紧密连接渗透性。因此，特别适于改进肠屏障完整性的本组合物包含EPA、 DHA和ARA。 本专利技术人发现，较低浓度的LC-PUFA' s能有效降低紧密连接渗透性(参看实施例vs. Usami等人)。因此，含20和22个碳原子的LC-PUFA在本组合物中的含量优选不超过总脂肪含量的15wt^，优选不超过总脂肪含量的10wt^，再优选不超过5wt^。优选地，本专利技术的组合物包含占总脂肪含量的至少0. lwt^，优选至少0. 25wt^，更优选至少0. 5wt%，再优选至少0. 75wt^的含20和22个碳原子的LC-PUFA。出于相同原因，EPA含量优选不超过总脂肪的5wt^，更优选不超过lwt^，但是优选为总脂肪的至少0. 05wt^，更优选至少O. lwt%。 DHA含量优选不超过总脂肪的5wt^，更优选不超过lwt^，但至少为0. lwt%。由于ARA据发现特别有效地降低了紧密连接渗透性，本组合物包含相对较高量，优选为总脂肪的至少0. lwt^，再优选至少0. 25wt^，最优选至少0. 5wt%。 ARA含量优选不超过总脂肪的5wt^，更优选不超过lwt%。在本专利技术的含ARA的经肠组合物中，有利地添加EPA和DHA以平衡ARA的作用，例如降低ARA代谢的潜在促炎性作用。ARA的过量代谢物可能造 成炎症。因此，本组合物优选包含ARA、 EPA和DHA，其中重量比ARA/DHA优选高于0. 25，优 选高于O. 5，更优选高于1。该比率优选低于25。重量比ARA/EPA优选为1至100，更优选 5至20。 本组合物优选包含占总脂肪的5至75wt^，优选10至50wt%的聚不饱和脂肪酸。 如果本组合物用作婴儿配方(例如喂养婴儿的方法，所述方法包括给婴儿喂食本 组合物)，LU-PUFA，特别是含20和22个碳原子的LC-PUFA的含量优选不超过总脂肪含量的 3wt^，因为需要尽可能接近地模拟人乳。出于相同的原因，Q-3 LC-PUFA含量优选不超过 总脂肪含量的lwt% ;Q-6 LC-PUFA含量优选不超过总脂肪含量的2wt^ ;ARA(Q-6)含量 优选低于总脂肪含量的lwt% ;和/或重量比EPA/DHA优选为1或更低，更优选小于0. 5。 含20和22个碳原子的LC-PUFA可以作为游离脂肪酸、以甘油三酯形式、以磷脂形 式、或作为一种或多种上述形式的混合物提供。本组合物优选包含至少一种磷脂形式的ARA 禾口 DHA。 本营养组合物优选还提供了 Q -9 (n-9)脂肪酸(优选油酸，18 : 1)，以提供足够 营养。优选地，本组合物提供了占总脂肪酸重量的至少15wt^的n-9脂肪酸，更优选至少 25wt%。 n-9脂肪酸的含量优选低于80wt^。 低聚糖 本专利技术的合适的低聚糖是具有至少2个单糖单元的聚合度(DP)本文档来自技高网...

【技术保护点】
婴儿配方组合物，其包含７．５至１２．５能量％的蛋白质；４０至５５能量％的碳水化合物；和３５至５０能量％的脂肪，其中所述蛋白质包括选自水解的乳蛋白、植物蛋白和／或氨基酸的一员，和　　　　ａ．ＥＰＡ、ＤＨＡ和ＡＲＡ，其中含有２０和２２个碳原子的长链聚不饱和脂肪酸的含量不超过总脂肪含量的１５ｗｔ％；和　　　　ｂ．至少两种不同的低聚糖（ＯＬ１和ＯＬ２），其中这两种不同的低聚糖具有低于９０％的单糖单元同源性；和　　　　ｃ．每１００克干配方包含的１至５００毫克核苷和／或核苷酸。

【技术特征摘要】
婴儿配方组合物，其包含7.5至12.5能量％的蛋白质；40至55能量％的碳水化合物；和35至50能量％的脂肪，其中所述蛋白质包括选自水解的乳蛋白、植物蛋白和/或氨基酸的一员，和a.EPA、DHA和ARA，其中含有20和22个碳原子的长链聚不饱和脂肪酸的含量不超过总脂肪含量的15wt％；和b.至少两种不同的低聚糖(OL1和OL2)，其中这两种不同的低聚糖具有低于90％的单糖单元同源性；和c.每100克干配方包含的1至500毫克核苷和/或核苷酸。2. 根据权利要求1所述的组合物，其中所述蛋白质是水解的乳蛋白。3. 根据权利要求2所述的组合物，其中所述蛋白质是水解酪蛋白或水解乳清蛋白。4. 婴儿配方组合物，其包含7. 5至12. 5能量％的蛋白质；40至55能量％的碳水化合物和35至50能量％的脂肪，其中所述蛋白质是氨基酸和/或植物蛋白，禾口a. EPA、DHA和ARA，其中含有20和22个碳原子的长链聚不饱和脂肪酸的含量不超过总脂肪含量的15wt% ;禾口b. 至少两种不同的低聚糖...

【专利技术属性】
技术研发人员：EAF文托，LEM威廉姆森，MA克齐尔，C比尔曼，B斯坦尔，
申请(专利权)人：努特里希亚公司，
类型：发明
国别省市：NL[]