一种2-甲基-4-乙酰基苯甲酸的合成方法技术

技术编号：42024238 阅读：3 留言：0更新日期：2024-07-16 23:15

本发明专利技术公开了一种2‑甲基‑4‑乙酰基苯甲酸的合成方法，属于医药技术领域，该合成方法以邻溴甲苯为原料，在催化剂的作用下，利用酰化试剂进行傅克酰基化反应，得中间体产物4‑溴‑3‑甲基苯乙酮；中间产物4‑溴‑3‑甲基苯乙酮在催化剂和配体作用下，利用产气系统产生的一氧化碳气体进行插羰反应，得到2‑甲基‑4‑乙酰基苯甲酸。本发明专利技术提供的合成方法收率高，原料易得，反应减短且反应条件不苛刻，整个生产过程成本低，是一种适于工业化大规模合成2‑甲基‑4‑乙酰基苯甲酸的方法。

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【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药，具体涉及一种2-甲基-4-乙酰基苯甲酸的合成方法。

技术介绍

1、2-甲基-4-乙酰基苯甲酸是制备兽药氟雷拉纳的关键中间体，cas号为55860-35-0，结构如式(1)所示；

2、

3、氟雷拉纳是由日本日产化学工业株式会社研发的异唑啉类广谱杀虫剂，目前作为兽药已登记上市。目前，合成关键中间体2-甲基-4-乙酰基苯甲酸主要有以下几种方法。

4、(1)如公开号为ep2172462a1的专利技术专利所公开的两种合成方法，参见图1所示的合成路线。一种是采用n-(4-乙酰基-2-甲基苯基)乙酰胺为起始原料，经过氨基脱保护，重氮化溴代，以及钯催化下一氧化碳气体直接参与插羰反应得到目标产物。此方法中初始原料n-(4-乙酰基-2-甲基苯基)乙酰胺不易得，需要多步反应才能得到初始原料。此外，路线中用到亚硝酸钠，在工业化生产中，大批量使用亚硝酸钠，存在亚硝基风险。且最后需要在高温高压下，利用一氧化碳进行插羰反应，一氧化碳是无色无味有毒气体，存在较高安全风险。另一种则需要使用4-溴-2-甲基苯甲酸，此原料不易得。且反应中用到的正丁基乙烯基醚属于高度易燃液体，工业上使用存在较大安全风险。

5、(2)如公开号为wo2011104089a1的专利技术专利所公开的合成方法，参见图2所示的合成路线。以邻氟甲苯为起始物料，经过傅克酰基化、氰基化、氰基水解得到产物。但氰化钠属于剧毒品，因此限制了大规模工业化生产。也有采用类似物代替氰化钠的方法，如公开号为cn109553528a的专利技术专利，公

6、(3)如公开号为cn115477577a的专利技术专利所公开的合成方法，参见图3所示的合成路线。以5-羧基苯酞或5-甲酰氯苯酞为原料，与丙二酸酯类化合物缩合，后通过脱羧使5位羧基甲酰化，最后通过加氢还原制得产物。此方法初始原料5-羧基苯酞或5-甲酰氯苯酞价格较高，此外通过丙二酸酯类化合物进行缩合再脱羧来进行甲酰化，非常不符合反应的原子经济性。

7、综合目前的合成方法，不难发现，现有的合成方法存在诸多缺陷，比如反应步骤长，物料剧毒，反应原子经济性低等。因而，开发新的合成工艺路线，使反应简短、收率高、成本低、符合大规模化生产，显得极其重要。对氟雷拉纳的产业化以及提高市场竞争力具有积极意义。

技术实现思路

1、本专利技术所要解决的技术问题是：提供一种反应简短、收率高、成本低、符合大规模化生产的2-甲基-4-乙酰基苯甲酸的合成方法。

2、为了解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案为：一种2-甲基-4-乙酰基苯甲酸的合成方法，包括以下步骤：

3、s1.以邻溴甲苯为原料，在催化剂的作用下，利用酰化试剂进行傅克酰基化反应，得中间体产物4-溴-3-甲基苯乙酮；

4、s2.中间产物4-溴-3-甲基苯乙酮在催化剂和配体作用下，利用一氧化碳气体进行插羰反应，得到2-甲基-4-乙酰基苯甲酸。

5、本专利技术的有益效果在于：本专利技术提供的合成方法原料易得，反应减短且反应条件不苛刻，进而使得整个生产过程成本较低，同时具有高收率的特点，是一种适于工业化大规模合成2-甲基-4-乙酰基苯甲酸的方法。

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【技术保护点】

1.一种2-甲基-4-乙酰基苯甲酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的2-甲基-4-乙酰基苯甲酸的合成方法，其特征在于，S1中的催化剂为路易斯酸。

3.根据权利要求2所述的2-甲基-4-乙酰基苯甲酸的合成方法，其特征在于，邻溴甲苯与路易斯酸的摩尔比为1:1～1:12。

4.根据权利要求1所述的2-甲基-4-乙酰基苯甲酸的合成方法，其特征在于，邻溴甲苯与酰化试剂的摩尔比为1:1～1:6。

5.根据权利要求1所述的2-甲基-4-乙酰基苯甲酸的合成方法，其特征在于，所述酰化试剂为乙酰氯和醋酸酐。

6.根据权利要求1所述的2-甲基-4-乙酰基苯甲酸的合成方法，其特征在于，S2中的催化剂为钯碳、醋酸钯、二氯化钯、四三苯基膦钯、双三苯基膦二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽二氯化钯、[1,3-双二苯基磷丙烷]氯化钯中的一种或多种。

7.根据权利要求1所述的2-甲基-4-乙酰基苯甲酸的合成方法，其特征在于，所述配体为三苯基膦、三环己基膦、

8.根据权利要求1所述的2-甲基-4-乙酰基苯甲酸的合成方法，其特征在于，S2中利用产气系统产生一氧化碳气体。

9.根据权利要求8所述的2-甲基-4-乙酰基苯甲酸的合成方法，其特征在于，所述产气系统为草酸二水合物和醋酸酐。

10.根据权利要求1所述的2-甲基-4-乙酰基苯甲酸的合成方法，其特征在于，具体包括以下步骤：

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【技术特征摘要】

1.一种2-甲基-4-乙酰基苯甲酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的2-甲基-4-乙酰基苯甲酸的合成方法，其特征在于，s1中的催化剂为路易斯酸。

3.根据权利要求2所述的2-甲基-4-乙酰基苯甲酸的合成方法，其特征在于，邻溴甲苯与路易斯酸的摩尔比为1:1～1:12。

4.根据权利要求1所述的2-甲基-4-乙酰基苯甲酸的合成方法，其特征在于，邻溴甲苯与酰化试剂的摩尔比为1:1～1:6。

5.根据权利要求1所述的2-甲基-4-乙酰基苯甲酸的合成方法，其特征在于，所述酰化试剂为乙酰氯和醋酸酐。

6.根据权利要求1所述的2-甲基-4-乙酰基苯甲酸的合成方法，其特征在于，s2中的催化剂为钯碳、醋酸钯、二氯化钯、四三苯基膦钯、双三苯基膦二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、4,5-双二苯基膦...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈亮，周凌宇，陈鑫耀，林兴龙，关永芳，温军贤，巫秋萍，
申请(专利权)人：丽珠集团福州福兴医药有限公司，
类型：发明
国别省市：

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