【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，具体涉及一种2-氧代乙酰胺类化合物、包含其的药物组合物及其应用。
技术介绍
1、肝细胞癌(hcc)是最常见的肝癌类型，约占肝癌的85％-90％。其特点是恶性程度高、易转移、异质性强、存活率低。随着对肿瘤分子信号通路和肿瘤微环境研究的不断深入，靶向药物的系统治疗已成为肿瘤治疗的热点。索拉非尼、仑伐替尼等多靶点酪氨酸酶抑制剂可作用于血管内皮生长因子受体(vegfr)、表皮生长因子受体(fgfr)、表皮生长因子受体(pdgfr)发挥疗效，从而改善晚期hcc患者的中位总生存期。然而，多靶向药物的耐药性问题和诸多不良反应并不能很好地改善hcc的临床困境。
2、其次，临床试验中许多靶向药物实验结果不理想，原因也包括肝癌的分子异质性，试验设计缺陷和缺乏生物标志物。与此同时，hcc的发病率逐年上升，急需一个肝癌治疗的新靶点以及新分子来给临床治疗提供新思路。研究人员正在努力寻找新的治疗策略，包括联合用药、个体化治疗和对抗耐药机制的方法。
3、蛋白聚糖(pgs)是一种结构多样的多聚阴离子分子，广泛分布在细胞表面和组织中的细胞外基质上，可以直接影响细胞周期。在参与肿瘤细胞功能的众多大分子中，pgs对肿瘤组织新生血管的形成和恶性细胞的增殖起着重要作用。β-1,3-葡萄糖醛酸转移酶i(beta-1,3-glucuronyltransferase 3，b3gat3)是pgs初始合成步骤的中心酶，对于将核心蛋白转化为功能性pgs至关重要。研究表明，在将小鼠的b3gat3敲除后，体内就无法检测到糖胺聚糖的合成。此外，
4、因此，开发新型具有抑制b3gat3作用的药物不仅能够为肝癌治疗提出新思路，而且也有望克服多靶点药物的副作用，具有广阔的应用前景和实用价值。
技术实现思路
1、专利技术目的：本专利技术目的之一在于提供一种通式i所示的化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物：
2、
3、其中：
4、a选自未取代或取代的芳香胺基、未取代或取代的脂肪胺基；
5、b选自取代的五元脂肪杂环、取代的六元脂肪杂环；
6、x选自羰基或不存在；
7、n＝0或1。
8、在某些优选地实施方式中，
9、a选自
10、b选自
11、本专利技术涉及的上述通式i化合物还可以以其盐形式存在，它们在体内转化为通式i化合物。例如，在本专利技术的范围内，按照本领域已知的工艺，将本专利技术化合物转化为药学上可接受的盐的形式，并且以盐形式使用它们。
12、在一些优选的实施方式中，所述药学上可接受的盐包括但不限于通式i化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸；还包括通式i化合物与无机碱形成的酸式盐。
13、在一些更优选的实施方式中，所述药学上可接受的盐包括但不限于碱性金属阳离子盐、碱土金属阳离子盐和铵阳离子盐。
14、本专利技术通式i的化合物优选以下化合物：
15、
16、
17、本专利技术还提供了上述化合物的制备方法，其合成路线如下：
18、
19、或者
20、
21、或者
22、
23、其中，
24、步骤一：化合物1a与二碳酸二叔丁酯在常温下反应得到化合物2a；
25、步骤二：化合物2a在三甲基铝的作用下与2-氯-4-甲基苯胺反应得到化合物3a；
26、步骤三：化合物3a与三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯作用下环合生成4a；
27、步骤四；化合物4a在三氟乙酸作用下脱去boc基团并碱化得到化合物5a；
28、步骤五：化合物5a与不同链长的酰氯反应得到化合物6a；
29、步骤六：化合物6a在碱性条件下脱去酯基并酸化得到化合物7a；
30、步骤七：化合物7a与不同取代的胺基缩合反应得到化合物8a；
31、步骤八：化合物1b在乙醚中与草酰氯作用得到化合物2b；
32、步骤九：化合物1c与不同取代的杂环胺基缩合反应得到化合物2c；
33、步骤十：化合物2c先在三氟乙酸作用下碱化脱boc得到对应胺基，再与化合物2b在碱性条件下反应得到化合物3c。
34、本专利技术通式i化合物都可以用上述或类似上述的制备方法制备得到，根据取代基的不同和取代基位置的不同选用相应的起始原料即可。本领域技术人员应当认识到，上述路线有助于理解本专利技术，但并不限制本专利技术的内容，除非另有规定，变量如同通式i中提及的一样定义。
35、本专利技术另一目的在于提供一种药物组合物，所述药物组合物包括通式i的化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物以及药学上可接受的载体或赋形剂。
36、本专利技术的药物组合物可以采用各种已知的方式施用，例如口服、胃肠外施用、通过吸入喷雾施用或经由植入的贮库施用。本专利技术的药物组合物可单独给药也可与其他药物联合用药。口服组合物可以是任何口服可接受的剂型，包含但不限于片剂、胶囊剂、乳剂以及混悬剂、分散物和溶液。常用的药学上可接受的载体或赋形剂包括稳定剂、稀释剂、表面活性剂、润滑剂、抗氧化剂、粘合剂、着色剂、填充剂、乳化剂等。
37、无菌可注射组合物可按照本领域已知的技术使用适合的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制。可以使用的药学上可接受的载体和溶剂包括水、甘露醇、氯化钠溶液等。
38、可以改变本专利技术的药物组合物中活性成分的实际剂量水平以获得对特定患者、组合物和施用方式而言可以有效实现所需治疗响应、对患者无毒的活性成分的量。所选择的剂量水平取决于多种因素，包括所用的具体的本专利技术的化合物或其盐的活性、施用途径、施用时间、所用的具体组合物的排泄速率、治疗的持续时间、与所用的具体组合物组合使用的其它药物、化合物和/或材料、所治疗的患者的年龄、性别、体重、一般健康状况和既往病史以及医学领域中公知的类似因素。
39、本专利技术另一目的在于提供通式i的化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物在制备抑制b3gat3作用的药物中的应用。
40、本专利技术还提供了通式i的化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
41、所述肿瘤为肝癌。
42、有益效果：
43、本专利技术的2-氧代乙酰胺类化合物可以特异性的与b3gat3蛋白进行结合，从而发挥抗肿瘤作用，具有优良的抗肿瘤活性。因此，本专利技术的化合物能够用于制备抑本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述药学上可接受的盐包括通式I化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸；还包括通式I化合物与无机碱形成的酸式盐。
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于：所述药学上可接受的盐包括碱性金属阳离子盐、碱土金属阳离子盐和铵阳离子盐。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于选自：
6.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物以及药学上可接受的载体或赋形剂。
7.权利要求1-5任一项所述的化合物在制备抑制B3GAT3作用的药物中的应用。
8.权利要求1-5任一项所述的化合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述
...【技术特征摘要】
1.一种通式i所示的化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述药学上可接受的盐包括通式i化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸；还包括通式i化合物与无机碱形成的酸式盐。
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于：所述药学上可接受的盐包...
【专利技术属性】
技术研发人员：张梦晗，戴蓓英，尹浩，杨勇，张大永，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：
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