【技术实现步骤摘要】
1.本文提供了(s)-4-(4-(4-(((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苯甲基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈的盐以及包含(s)-4-(4-(4-(((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苯甲基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈的游离碱或盐的固体形式。本文还提供了包含此类盐和固体形式的药物组合物以及使用此类盐和固体形式治疗、预防和控制各种病症的方法。
技术介绍
0、2.
技术介绍
1、多发性骨髓瘤(mm)是骨髓中的浆细胞的癌症。通常，浆细胞产生抗体并且在免疫功能中起关键作用。然而，这些细胞不受控的生长会导致骨痛和骨折、贫血、感染和其它并发症。多发性骨髓瘤是第二大最常见血液恶性病，不过多发性骨髓瘤的确切原因尚不清楚。多发性骨髓瘤导致血液、尿液和器官中高水平的蛋白质，包括但不限于m蛋白和其它免疫球蛋白(抗体)、白蛋白和β-2-微球蛋白，例外的是在一些患者(据估计1％至5％)中，其骨髓瘤细胞不分泌这些蛋白质(称为非分泌性骨髓瘤)。m蛋白是单克隆蛋白的简称，又称为副蛋白，是由骨髓瘤浆细胞产生的特别异常的蛋白质，并且可见于几乎所有患有多发性骨髓瘤的患者的血液或尿液中，例外的是患有非分泌性骨髓瘤的患者或其骨髓瘤细胞产生带有重链的免疫球蛋白轻链的患者。
2、包括骨痛的骨骼症状是多发性骨髓瘤的临床上最显著的症状。恶性浆细胞释放破骨细胞刺激因子(包括il-1、il-6和tnf)，这些因子导致钙从骨骼中浸出，从而引起溶解性病变；高钙血症是另一种症状。
3、当前的多发性骨髓瘤疗法可能涉及外科手术、干细胞移植、化学疗法、免疫疗法和/或放射治疗中的一种或多种，以根除患者中的多发性骨髓瘤细胞。所有当前的治疗方法对患者来说都有显著的缺点。
4、在过去的十年中，新颖的治疗剂，特别是免疫调节药物，如来那度胺(lenalidomide)和泊马度胺(pomalidomide)，显著提高了多发性骨髓瘤患者中的响应率并延长了无进展存活期(pfs)和总存活期(os)。然而，在患有多发性骨髓瘤的许多患者中，甚至在这些患者已经达成完全响应(cr)之后，仍然存在低于骨髓(bm)形态学、使用免疫固定的蛋白质电泳和轻链定量的灵敏度的持续水平的残留疾病，并且最终会导致疾病复发。骨髓瘤中的微小残留疾病(mrd)是无进展存活期(pfs)的独立预测因子，并且正在考虑作为替代试验终点以改进有效治疗的鉴定，尤其是对于一线试验，现在需要5至10年的随访以鉴定存活差异。因此，监测患有多发性骨髓瘤的患者中的微小残留疾病(mrd)为预测pfs和os以及制定治疗决策提供预后价值。检测骨髓瘤中的微小残留疾病(mrd)可以在治疗后使用0.01％阈值(10-4)，即，在总骨髓单核细胞中所占比例为10-4个细胞或更少的多发性骨髓瘤细胞被视为mrd阴性，并且具有10-4个细胞或更高mrd阳性。10-4mrd阈值最初基于技术能力，但定量mrd检测现在通过流式细胞术可能为10-5并且通过高通量测序可能为10-6。(rawstron等，blood 2015；125(12)：1932-1935)。用于测量mrd的方法包括vdj的dna测序、聚合酶链反应(pcr)(包括等位基因特异性pcr、aso pcr)和多参数流式细胞术(mpf)。用于mrd，例如基于克隆型谱测量的测定也描述于faham等的美国专利号8,628,927中，所述专利以引用的方式并入本文中。
5、包括对于新诊断出多发性骨髓瘤的患者或患有标准疗法难治的多发性骨髓瘤的患者来说，迫切需要治疗、预防和控制多发性骨髓瘤，同时减少或避免与常规疗法相关的毒性和/或副作用的安全且有效的化合物和方法。
6、药物化合物的替代固体形式已经成为调节或增强药物产品的物理和化学特性的可能方法。固体形式的药物化合物的鉴定和选择是复杂的，因为固体形式的变化可能影响多种物理和化学特性，这可能在加工、配方、稳定性、生物利用度、储存、处理(例如，运输)以及其它重要的药物特征方面提供益处或缺点。有用的药物固体形式包括结晶固体和无定形固体，这取决于产品及其施用模式。无定形固体的特征是缺乏长程结构有序，而结晶固体的特征是结构周期性。所需的药物固体类别取决于具体应用；有时基于例如增强的溶解曲线选择无定形固体，而结晶固体对于诸如如物理或化学稳定性的特性可能是合乎需要的(参见例如s.r.vippagunta等，adv.drug.deliv.rev.，(2001)48：3-26；l.yu,adv.drug.deliv.rev.，(2001)48：27-42)。
7、值得注意的是，不可能先验地预测化合物的结晶形式甚至是否存在，更不用说如何成功地制备它们(参见例如braga和grepioni，2005，＂making crystals from crystals：a green route to crystal engineering and polymorphism″，chem.commun.：3635-3645(关于晶体工程化，如果说明不是很精确和/或如果其它外部因素影响过程，那么结果可能无法预测)；jones等，2006，pharmaceutical cocrystals：an emerging approach tophysical property enhancement″，mrsbulletin 31：875-879(目前，一般不可能通过计算预测即使最简单分子可观察到的多晶型物的数量)；price，2004，＂the computationalprediction of pharmaceutical crystal structures and polymorphism″，advanceddrug delivery reviews 56：301-319(＂price″)；以及bernstein，2004，＂crystalstructure prediction and polymorphism″，aca transactions 39：14-23(在人们可以有足够的自信陈述预测晶体结构的能力之前仍然需要学习和完成大量工作，更不用说多晶型))。
8、特定活性药物成分的盐形式的类型可能影响活性药物成分的某些特性。这些特性包括溶解度、稳定性和生物利用度。
9、多种可能的固体形式，包括游离碱形式和盐形式两者，为给定的药物化合物创造了物理和化学特性的潜在多样性。固体形式的发现和选择对于开发有效、稳定和适销的药物产品非常重要。
10、3.
技术实现思路
11、本文提供了包含化合物1的固体形式(例如，结晶形式、无定形形式、多晶型物或它们的混合物)：
12、
13、具有化学名称(s)-4-(4-(4-(((2-(2本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种包含化合物1的固体形式：
2.如权利要求1所述的固体形式，其包含化合物1的游离碱。
3.如权利要求2所述的固体形式，其是化合物1的游离碱的形式A，其特征为包括在约11.3、14.1和17.4°2θ处的峰的XRPD图样。
4.如权利要求3所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约6.5、19.7和25.8°2θ处的峰。
5.如权利要求4所述的固体形式，其中所述XRPD图样还包括在约13.1和17.2°2θ处的峰。
6.如权利要求3所述的固体形式，其特征为与图1中呈现的XRPD图样匹配的XRPD图样。
7.如权利要求2所述的固体形式，其是化合物1的游离碱的形式B，其特征为包括在约6.6、16.3和17.1°2θ处的峰的XRPD图样。
8.一种化合物1的盐：
9.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1至7中任一项所述的固体形式或如权利要求8所述的盐，以及药学上可接受的赋形剂或载体。
10.一种治疗多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的如
...【技术特征摘要】
1.一种包含化合物1的固体形式：
2.如权利要求1所述的固体形式，其包含化合物1的游离碱。
3.如权利要求2所述的固体形式，其是化合物1的游离碱的形式a，其特征为包括在约11.3、14.1和17.4°2θ处的峰的xrpd图样。
4.如权利要求3所述的固体形式，其中所述xrpd图样还包括在约6.5、19.7和25.8°2θ处的峰。
5.如权利要求4所述的固体形式，其中所述xrpd图样还包括在约13.1和17.2°2θ处的峰。
6.如权利要求3所述的固体形式，其特征为...
【专利技术属性】
技术研发人员：杰拉尔德·D·阿特曼三世，安东尼奥·C·费雷蒂，黄亷丰，乌代库马尔·简恩，汉华·曼，保拉·A·塔瓦雷斯格雷科，吴文举，南希·聂华·邹，尹志伟，
申请(专利权)人：细胞基因公司，
类型：发明
国别省市：
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