【技术实现步骤摘要】
技术介绍
1、二酰基甘油(dag)被称为信号传导分子的第二信使，并且在细胞增殖、分化和/或代谢中起着重要的作用(carrasco,s.,merida,i.trends biochem.sci.2007,32,27-36)。dag的细胞内浓度和定位受到严格控制，并且二酰基甘油激酶(dgk)是控制它们的酶之一。dgk是通过将磷酰基转移至dag来合成磷脂酸(pa)的酶。十种人同工酶(α、β、γ、δ、ε、ζ、η、θ、ι、κ)是已知的(joshi,r.p.,koretzky,g.a.int.j.mol.sci.,2013,14,6649-6673)。据信每种同工酶与不同蛋白质和/或与不同细胞类型一起定位并缔合。据报道，dgk参与多种疾病的发病机制，所述疾病包括癌症、免疫疾病、神经退行性疾病和糖尿病(sakane,f.等人front.cell dev.biol.,2016,4,82。)
2、dgkα是研究目标，包括对可能的癌症治疗的研究。例如，作为由靶向dgkα的rna干扰引起的敲低的结果，报道了对胶质母细胞瘤细胞增殖的抑制活性(dominguez,c.l.等人cancer discov.,2013,782-797)。还报道了对三维细胞培养物中的人结肠癌细胞系的抑制作用，并且进一步报道了dgkα敲低抑制小鼠模型中的肿瘤增殖(torres-ayuso,p.等人oncotarget,2014,5,9710-9726。)在wo 2007/114239中公开了对dgkα的抑制。因此，对dgkα具有抑制活性的化合物可以用于疗法，诸如治疗
3、近年来，癌症免疫疗法已经作为潜在的癌症治疗吸引了注意。可以施用免疫检查点抑制剂诸如抗ctla-4(细胞毒性t淋巴细胞抗原4)抗体、抗pd-1(程序性死亡受体1)抗体、抗pd-l1(程序性死亡配体1)抗体等，并且可以在患者中加强抗肿瘤免疫应答。一些免疫检查点抑制剂已经被批准作为用于抗肿瘤疗法的医学。然而，抗肿瘤作用通常限于几个患者。此外，一些患者对抑制剂具有抗性(spranger,s.,gajewski,t.f.,nat.rev.cancer.,2018,18,139-147)。
4、dgkα在t细胞中表达，介导t细胞受体(tcr)的信号传导，并且据信在t细胞活化中起作用(joshi等人，同上和merida,i.等人，adv.biol.regul.,2017,63,22-31。)当t细胞处于免疫无应答性的病症(诸如过敏)下时，dgkα的表达可能增加，并且据报道dgkα的过表达诱导过敏病症(zha,y.等人，nat.immunol.,2006,7,1166-1173)。此外，已经报道了由于通过rna干扰在t细胞中敲低dgkα而引起的t细胞活化(avila-flores,a.等人immunol.cell.biol.,2017,95,549-563。)因此，具有控制dgkα的活性的化合物可以用于预防和/或治疗与t细胞有关的疾病诸如免疫性或炎症性疾病。
5、最近，car(嵌合抗原受体)t细胞疗法也作为有前景的免疫癌症疗法吸引注意。据报道，dgkα缺陷的car t细胞对实体癌症具有高的效应子功能和抗肿瘤作用(riese,m.j.等人cancer res.,2013,73,3566-3577；jung,i.y.等人cancer res.,2018,78,4692-4703)。因此，对dgkα具有抑制作用的化合物的使用可以补充car t细胞疗法。
6、然而，仍然需要例如具有期望的药学和治疗特性的dgkα抑制剂。
技术实现思路
1、在一个实施方案中，本公开提供了一种式(i-1)的化合物：
2、
3、或其药学上可接受的盐，其中
4、r1、r2、r3和r4独立地是氢原子、卤素原子、羟基、羧基、甲酰
5、基、氰基、氨基、硝基、亚硝基、烷氧基羰基、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的环烷基、任选经取代的烷氧基、任选经取代的烷基氨基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的酰基、任选经取代的氨基甲酰基、任选经取代的酰基氨基、任选经取代的饱和杂环基或任选经取代的烷基磺酰基氨基；
6、r5是氢原子、任选经取代的烷基、任选经取代的炔基或任选经取
7、代的芳基；并且
8、r6是任选经取代的烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳
9、基，或者r5和r6与它们结合的氮原子一起可以形成芳基环与
10、之稠合的含氮饱和杂环环，并且该稠环可以被取代；
11、前提条件是所述化合物不是
12、
13、
14、在另一个实施方案中，本公开提供了一种式(i)的化合物：
15、
16、或其药学上可接受的盐，其中
17、r1是氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、卤素、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基或–cn；
18、r2是氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6羟基烷基、c1-6氨基烷基、c1-6烷氧基、c2-6烷氧基烷基、卤素、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、-cn、-no、-no2、-c(o)r2a、-c(o)or2a、-oc(o)r2a、-c(o)n(r2a)(r2b)、-n(r2a)c(o)r2b、-oc(o)n(r2a)(r2b)、-n(r2a)c(o)or2b、-c(＝nr2a)n(r2b)(r2c)、-n(r2a)(r2b)、-n(r2a)n(r2b)(r2c)、-n(r2a)n＝c(r2b)(or2c)、-or2a、-sr2a、-s(o)r2a、-s(o)(nr2a)(r2b)、-s(nr2a)(nr2b)(r2c)、-s(o)2r2a、-s(o)2n(r2a)(r2b)、-n(r2a)s(o)2(r2b)、-p(r2a)(r2b)、-p(o)(r2a)(r2b)、-p(o)(or2a)(r2b)、-p(o)(or2a)(or2b)、c3-10环烷基、c1-6烷基-c3-10环烷基、c6-12芳基、c1-6烷基-c6-12芳基、杂环烷基、c1-6烷基-(杂环烷基)、杂芳基或c1-6烷基-(杂芳基)，其中每个烷基、烯基或炔基独立地任选地被1个至3个r2d基团取代，每个环烷基任选地被1个至3个r2e基团取代，每个芳基任选地被1个至3个r2f基团取代，每个杂环烷基任选地被1个至3个r2g基团取代，并且每个杂芳基任选地被1个至3个r2h基团取代；
19、每个r2a、r2b和r2c独立地是氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6羟基烷基、c1-6氨基烷基、c2-6烷氧基烷基、c1-6卤代烷基、c3-10环烷基、c1-6烷基-c3-10环烷基、c6-12芳基、c1-6烷基-c6-12芳基、杂环烷基、c1-6烷基-(杂环烷基)、杂芳基或c1-6本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物，
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C2-6烷氧基烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C1-6烷基-C3-10环烷基、C6-12芳基、
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基或–CN。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是氢、Me、-OMe、F或Cl。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是氢。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，或其药学
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
...【技术特征摘要】
1.一种式(i)的化合物，
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中r5是c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6羟基烷基、c2-6烷氧基烷基、c1-6卤代烷基、c3-10环烷基、c1-6烷基-c3-10环烷基、c6-12芳基、
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中r1是氢、c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤素、c1-6卤代烷基或–cn。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的...
【专利技术属性】
技术研发人员：泽匡明，新井真以，中井良子，松本纮和，C·普格，E·胡，J·格雷罗，J·雅各布森，J·W·梅德利，J·许，L·拉德，L·帕特尔，M·格劳普，Q·朱，S·霍尔姆博，小林哲也，W·沃特金斯，Y·莫亚扎米，S·C·杨，J·A·科德利，H·A·韦弗，
申请(专利权)人：卡尔那生物科学株式会社，
类型：发明
国别省市：
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