【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文提供了制备手性3,5-二取代吗啉化合物的合成方法和中间体，所述化合物可用于制备可用作治疗诸如癌症等增殖性疾病的线粒体来源的半胱天冬酶激活剂(smac)模拟物的化合物。
技术介绍
1、异常蛋白质磷酸化与疾病的原因或后果之间的联系已被知晓超过20年。因此，蛋白激酶已成为一组非常重要的药物靶标。(参见cohen,nature,1:309-315(2002)；gaestel等人curr.med.chem.14:2214-223(2007)；grimminger等人nat.rev.drug disc.9(12):956-970(2010))。各种蛋白激酶抑制剂已在临床上用于治疗多种疾病，诸如癌症和慢性炎症性疾病，包括类风湿性关节炎和牛皮癣。(参见cohen,eur.j.biochem.,268:5001-5010(2001)；protein kinase inhibitors for the treatment of disease:the promise andthe problems,handbook of experimental pharmacology,springer berlinheidelberg,167(2005))。
2、细胞凋亡在高等生物体的细胞发育和体内平衡中起着关键的作用，并且是受到严格调控的消除受损或不需要的细胞的过程(kerr,j.f.等人,br j cancer,1972,26,239-257)。细胞凋亡过程的异常与许多人类疾病有关，包括癌症、自身免疫性疾病和炎症(nicholson,d.w
3、细胞凋亡可以通过死亡受体的外在刺激或细胞内线粒体释放的内在刺激来触发(elmore,s.,toxicolpathol,2007,35,495-516)。凋亡蛋白抑制剂(iap)是一类外在和内在凋亡通路的关键负调控剂。iap最初在杆状病毒中鉴定出，并且能够抑制受感染细胞的凋亡(birnbaum,m.j.等人,j virol,1994,68,2521-2528)。iap的特征在于杆状病毒iap重复(bir)结构域的存在。bir结构域的长度为约70-80个氨基酸并且含有zn结合基序，所述基序可以促进参与iap功能的蛋白质-蛋白质相互作用(yang,y.l.,cell res,2000,10,169-177)。人类iap家族含有八种蛋白质：神经元iap(birc1)、细胞iap1(ciap1、birc2)、细胞iap2(ciap2、birc3)、x染色体关联的iap(xiap、birc4)、存活素(birc5)、泛素缀合bir结构域酶阿波罗素(apollon)(birc6)、黑色素瘤iap(ml-iap、birc7)和iap样蛋白2(birc8)。其中，ciap1、ciap2和xiap在细胞凋亡调控中起直接作用(salvesen,g.s.等人,nat rev molcell bio,2002,3,401-410)。
4、ciap1和ciap2(ciap)通过其泛素连接酶活性来抑制半胱天冬酶-8依赖性外部凋亡通路，例如由tnf-α诱导的通路(derakhshan,a.等人,clin cancer res,2017,23,1379-1387)。tnf-α与其受体tnfr1连接后，ciap以及1型肿瘤坏死因子受体相关死亡结构域(tradd)、受体相互作用丝氨酸/苏氨酸激酶1(ripk1)和tnf受体相关因子(traf)被募集形成复合物i，从而激活典型核因子-κb(nf-κb)通路，众所周知所述通路促进炎症、增殖和细胞存活(samuel t.等人,j biol chem,2006,281,1080-1090；vince j.e.等人,j biolchem,2009,284,35906-35915；wang c.等人,nature,2001,412,346-351)。
5、xiap是通过其bir结构域直接抵消半胱天冬酶激活来抑制外在和内在凋亡通路的唯一iap蛋白(deveraux q.l.等人,nature,1997,388,300-304)。xiap的bir2结构域和前面的接头区与iap结合基序(ibm)以及半胱天冬酶-3和半胱天冬酶-7(外在和内在凋亡共有的执行半胱天冬酶)的活性位点相关联，并且抑制它们的功能(chai j.等人,cell,2001,104,769-780；riedl s.j.等人,cell,2001,104,791-800)。xiap经由其bir3结构域结合至半胱天冬酶原-9，并且阻止半胱天冬酶-9(内在通路中关键的启动半胱天冬酶)的二聚化和后续激活(shiozaki e.n.等人,mol cell,2003,11,519-527)。
6、ciap1、ciap2和xiap蛋白广泛表达于各种肿瘤类型中。并且，ciap和xiap的阳性表达与高级别癌症和不良预后相关(che x.等人,urol oncol,2012,30,450-456；yang c.等人,j exp clin cancer res,2016,35,158)。此外，这些iap的下调或耗尽已显示会恢复对外在或内在凋亡刺激的敏感性(gu h.等人,aging(albany ny),2018,10,1597-1608)。总之，靶向iap蛋白提供了一种潜在的抗肿瘤策略。
7、第二种线粒体来源的半胱天冬酶激活剂(smac)，也称为低pi的直接iap结合蛋白(diablo)，是ciap1、ciap2和xiap的内源性拮抗剂，以促进细胞凋亡(du c.等人,cell,2000,102,33-42；verhagen a.m.等人,cell,2000,102,43-53)。smac通常被隔离在线粒体中，并且当细胞经历凋亡时才会释放至细胞溶质中。在细胞溶质中，smac的n端线粒体靶向序列被裂解，以暴露出四肽(ala-val-pro-ile)，从而允许smac与iap的bir结构域相互作用(chai j.等人,nature,2000,406,855-862)。smac与ciap1和ciap2的bir3结构域结合会刺激它们的e3泛素连接酶活性并诱导它们的蛋白酶体降解。ciap蛋白的损失会促进ripk1、半胱天冬酶-8和含有fas死亡结构域相关蛋白(fadd)的复合物ii的形成，并且触发tnf-α介导的细胞凋亡(dueber e.c.等人,science,2011,334,376-380)。二聚化的smac结合至xiap的bir2和bir3结构域并且破坏其与半胱天冬酶-3、半胱天冬酶-7和半胱天冬酶-9的相互作用，从而导致半胱天冬酶依赖性细胞凋亡(micheau,o.等人,cell,2003,114,181-190；chaij.等人,cell,2001,104,769-780；liu z.等人,natur本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(VI)化合物，
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1和R2独立地是未经取代或经取代的C1-4烷基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R1和R2独立地是未经取代的直链C1-4烷基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R1和R2独立地是未经取代的支链C1-4烷基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中R1和R2是甲基。
6.一种固体形式，所述固体形式包含权利要求1-5中任一项所述的化合物。
7.一种晶体形式，所述晶体形式包含权利要求5所述的化合物，
8.如权利要求7所述的晶体形式，其中所述X射线粉末衍射图谱还包括在15.3、22.4或24.2±0.2°2θ处的一个、两个或三个峰。
9.如权利要求7或8所述的晶体形式，其中所述晶体形式具有约91℃至约93℃的熔点温度。
10.如权利要求7至9中任一项所述的晶体形式，其中所述晶体形式是无水的。
11.一种制备式(VIII)化合物：
12.如权利要求11所述的方法，其中所述溶剂是甲醇、乙醇或异丙醇
13.如权利要求11或12所述的方法，其中所述催化剂是Pd(OH)2/C或Pd/C。
14.如权利要求11至13中任一项所述的方法，其中所述氢气(H2)的压力为约1至约10atm，并且所述接触在约25℃至约55℃的温度下进行。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述氢气(H2)的压力为约1至约5atm。
16.如权利要求14所述的方法，其中所述氢气(H2)的压力为约1至约3atm。
17.如权利要求11-16中任一项所述的方法，其中所述式(VII)化合物是通过使式(VI)化合物：
18.如权利要求17所述的方法，其中所述酸是TfOH，并且所述接触在约20℃至约140℃的温度下进行。
19.如权利要求17或18所述的方法，其中所述式(VI)化合物是通过使式(IV)化合物：
20.如权利要求19所述的方法，其中所述还原剂是NaBH4，并且所述接触在选自由甲醇、乙醇、异丙醇和它们的混合物组成的组的溶剂中在约15℃至约35℃的温度下进行。
21.如权利要求17-20中任一项所述的方法，其中所述式(VI)化合物是固体形式。
22.如权利要求17-20中任一项所述的方法，其中R1和R2是甲基。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述式(VI)化合物是包含所述式(VI)化合物的结晶形式，其中所述晶体形式具有包括在22.5、27.1或27.3±0.2°2θ处的一个、两个或三个峰的X射线粉末衍射图谱。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述X射线粉末衍射图谱还包括在15.3、22.4或24.2±0.2°2θ处的一个、两个或三个峰。
25.如权利要求23或24所述的方法，其中所述晶体形式具有约91℃至约93℃的熔点温度。
26.如权利要求23-25中任一项所述的晶体形式，其中所述晶体形式是无水的。
27.如权利要求11至26中任一项所述的方法，其中所述式(IV)化合物和式(V)化合物的混合物是通过使式(II)化合物：
28.如权利要求27所述的方法，其中所述适合的碱是2,6-二甲基吡啶；所述适合的溶剂是二氯甲烷；并且所述接触在约0℃至约40℃的温度下进行。
29.如权利要求27或28所述的方法，其中所述式(II)化合物是通过使式(I)化合物，
30.如权利要求29所述的方法，其中所述适合的碱是NaHCO3；所述适合的溶剂是甲醇；并且所述接触在约20℃至约40℃的温度下进行。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(vi)化合物，
2.如权利要求1所述的化合物，其中r1和r2独立地是未经取代或经取代的c1-4烷基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中r1和r2独立地是未经取代的直链c1-4烷基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中r1和r2独立地是未经取代的支链c1-4烷基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中r1和r2是甲基。
6.一种固体形式，所述固体形式包含权利要求1-5中任一项所述的化合物。
7.一种晶体形式，所述晶体形式包含权利要求5所述的化合物，
8.如权利要求7所述的晶体形式，其中所述x射线粉末衍射图谱还包括在15.3、22.4或24.2±0.2°2θ处的一个、两个或三个峰。
9.如权利要求7或8所述的晶体形式，其中所述晶体形式具有约91℃至约93℃的熔点温度。
10.如权利要求7至9中任一项所述的晶体形式，其中所述晶体形式是无水的。
11.一种制备式(viii)化合物：
12.如权利要求11所述的方法，其中所述溶剂是甲醇、乙醇或异丙醇。
13.如权利要求11或12所述的方法，其中所述催化剂是pd(oh)2/c或pd/c。
14.如权利要求11至13中任一项所述的方法，其中所述氢气(h2)的压力为约1至约10atm，并且所述接触在约25℃至约55℃的温度下进行。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述氢气(h2)的压力为约1至约5atm。
16.如权利要求14所述的方法，其中所述氢气(h2)的压力为约1至约3atm。
17.如权利要求11-16中任一项所述的方法，其中所述式(vii)化合物是通过使式(vi)化合物：
18.如权利要求17所述的方法，其中所述酸是t...
【专利技术属性】
技术研发人员：孙原明，张秦，杨建章，徐忠民，赖新忠，J·德贝格，
申请(专利权)人：百济神州有限公司，
类型：发明
国别省市：
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