【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物中间体合成领域，具体涉及一种5h-二苯并[b,f]氮杂卓的制备工艺。
技术介绍
1、卡马西平(carbamazepine)是由瑞士诺华制药公司研发的一种抗癫痫药和特异性三叉神经痛镇痛药，其抗癫痫作用是通过抑制多突触反应和阻断强直后增强而发挥作用。5h-二苯并[b,f]氮杂卓是制备卡马西平的关键中间体，后面再经两步反应即得卡马西平。其化学结构式如下：
2、现有技术中公开报道了5h-二苯并[b,f]氮杂卓的制备方法，如下：
3、ep 0237952、ep 570336等专利中公开报道了5h-二苯并[b,f]氮杂卓的制备方法，如下面方案所示：
4、
5、在该合成方法中以化合物2为原料，经高温催化脱氢得到产品亚氨基芪。该合成路线中反应温度非常高，需要近500℃的反应条件，反应条件苛刻，工业化虽能实现，但设备投资大、能量消耗大，工业化生产危险性较高。
6、另一方面，在该合成路线中，虽然路线简短，但用到铂、钯等贵金属进行催化，导致该工艺成本居高不下，不利于工业化生产。
7、cn103113302a中公开报道了一种5h-二苯并[b,f]氮杂卓的制备方法，方案如下所示：
8、
9、该合成路线同样以一步反应得到5h-二苯并[b,f]氮杂卓，以化合物3(1-苯基吲哚)为原料，在酸性体系中发生分子内重排反应，一步得到亚氨基芪。该路线虽然同样简单，但反应较差，收率仅有20％左右，大大提高了工艺成本，进行工业化生产的可能性不大。
11、
12、该路线以二卤代二苯胺类化合物为原料，在碱性条件并催化剂作用下发生分子内偶联反应，得到5h-二苯并[b,f]氮杂卓。
13、该路线中用到的原料主要是2-(二氯甲苯)二苯胺、2-(二溴甲苯)二苯胺、2-(二碘甲苯)二苯胺等，其反应活性、收率依次提高，但做为起始原料，这几种原料价格较贵且不易得，虽然仅一步反应，但反应收率偏低，仅有40％左右，综合考虑成本等问题，该路线工业化生产的可能性依然不大。
技术实现思路
1、为了克服上述现有技术的缺点，本专利技术提供了克服相关技术的不足和缺陷的一种或多种的5h-二苯并[b,f]氮杂卓(化学结构式如式1)的制备工艺。本专利技术提供的工艺路线中原料易得、经济安全且适合工业化生产。
2、本专利技术提供一种5h-二苯并[b,f]氮杂卓的制备工艺，其特征在于包括如下步骤：
3、
4、在非质子极性溶剂中，碱金属氢氧化物与化合物5反应得到化合物1，即5h-二苯并[b,f]氮杂卓。
5、该反应中化合物5与碱金属氢氧化物的摩尔比为1：7.0～9.0，优选1:8；碱金属氢氧化物优选氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂中的一种或几种混合，优选氢氧化钾；非质子极性溶剂优选dmf、nmp、dmac、dmso、甲苯的一种或几种混合；优选dmf、甲苯/dmf。反应温度优选70-100℃，进一步优选80-85℃。
6、反应结束后优选采用如下后处理方法：降温至60-65℃，减压浓缩至无液滴流出，回收非质子极性溶剂套用，向反应体系中加入甲苯，搅拌状态下加水淬灭反应，60-65℃保温搅拌全部溶解后，在60-65℃条件下分层，将上层有机相分出，下层水相用甲苯再萃取1-2次，合并有机相，水相通过管道注入储罐中；将该有机相缓慢降至室温后，进一步冰水浴降温至0-5度，搅拌析晶，抽滤，滤饼用冷的甲苯淋洗，真空干燥得橙黄色固体，即为5h-二苯并[b,f]氮杂卓。
7、该反应结束后优选加入溴素回收步骤：将储罐中的水相泵入溴素提取塔中，用氯气进行二级提回收溴素。
8、溴素回收步骤结束后任选加入副产物碱金属氯化物的制备步骤：向提取溴素后的水相中加入活性炭，搅拌脱色、再过滤活性炭，减压蒸馏水分，剩余部分冷却析晶后离心，固体干燥得到碱金属氯化物，母液合并到下一批溴素回收后的水相中。
9、上述5h-二苯并[b,f]氮杂卓的制备工艺，任选在反应中加入化合物5摩尔量1.0-1.2倍的频那醇硼烷和化合物5摩尔量0.05-0.06倍的三乙基硼。
10、与现有技术相比，本专利技术的优点在于：(1)本专利技术通过化合物5在碱性条件、非质子极性溶剂存在下一锅反应直接水解、消除得到产物5h-二苯并[b,f]氮杂卓，反应条件温和、收率高且纯度高，后处理简单，适于工业化生产；(2)本专利技术通过系列后处理回收溴素、碱金属氯化物的回收，极大地节约的能源；(3)本专利技术通过在反应中加入频那醇硼烷和三乙基硼可极大地提高反应收率；(4)本专利技术通过非质子极性溶剂(优选dmf)的选择，避免了10-甲氧基亚氨基芪的生成。
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1.一种5H-二苯并[b,f]氮杂卓的制备工艺，其特征在于包括如下步骤：
2.权利要求1所述的制备工艺，其特征在于该反应中化合物5与碱金属氢氧化物的摩尔比为1：7.0～9.0，优选1:8。
3.权利要求1-2任一项所述的制备工艺，其特征在于碱金属氢氧化物优选氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂中的一种或几种混合，优选氢氧化钾。
4.权利要求1-3任一项所述的制备工艺，其特征在于非质子极性溶剂优选DMF、NMP、DMAC、DMSO、甲苯的一种或几种混合；优选DMF、甲苯/DMF。
5.权利要求1-4任一项所述的制备工艺，其特征在于反应温度优选70-100℃，进一步优选80-85℃。
6.权利要求1-5任一项所述的制备工艺，其特征在于反应结束后优选采用如下后处理方法：降温至60-65℃，减压浓缩至无液滴流出，回收非质子极性溶剂套用，向反应体系中加入甲苯，搅拌状态下加水淬灭反应，60-65℃保温搅拌全部溶解后，在60-65℃条件下分层，将上层有机相分出，下层水相用甲苯再萃取1-2次，合并有机相，水相通过管道注入储罐中；将该有机相缓慢降
7.权利要求1-6任一项所述的制备工艺，其特征在于该反应结束后优选加入溴素回收步骤：将储罐中的水相泵入溴素提取塔中，用氯气进行二级提回收溴素。
8.权利要求1-7任一项所述的制备工艺，其特征在于溴素回收步骤结束后任选加入副产物碱金属氯化物的制备步骤：向提取溴素后的水相中加入活性炭，搅拌脱色、再过滤活性炭，减压蒸馏水分，剩余部分冷却析晶后离心，固体干燥得到碱金属氯化物，母液合并到下一批溴素回收后的水相中。
9.权利要求1-8任一项所述的制备工艺，其特征在于任选在反应中加入化合物5摩尔量1.0-1.2倍的频那醇硼烷和化合物5摩尔量0.05-0.06倍的三乙基硼。
...【技术特征摘要】
1.一种5h-二苯并[b,f]氮杂卓的制备工艺，其特征在于包括如下步骤：
2.权利要求1所述的制备工艺，其特征在于该反应中化合物5与碱金属氢氧化物的摩尔比为1：7.0～9.0，优选1:8。
3.权利要求1-2任一项所述的制备工艺，其特征在于碱金属氢氧化物优选氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂中的一种或几种混合，优选氢氧化钾。
4.权利要求1-3任一项所述的制备工艺，其特征在于非质子极性溶剂优选dmf、nmp、dmac、dmso、甲苯的一种或几种混合；优选dmf、甲苯/dmf。
5.权利要求1-4任一项所述的制备工艺，其特征在于反应温度优选70-100℃，进一步优选80-85℃。
6.权利要求1-5任一项所述的制备工艺，其特征在于反应结束后优选采用如下后处理方法：降温至60-65℃，减压浓缩至无液滴流出，回收非质子极性溶剂套用，向反应体系中加入甲苯，搅拌状态下加水淬灭反应，60-65℃保温搅拌全部溶解...
【专利技术属性】
技术研发人员：宋伟国，王西龙，魏天航，袁荣新，胡海巍，郑皓，张莉，吴晓刚，杜军明，
申请(专利权)人：山东道合药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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