【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，具体涉及一种抗菌肽衍生物的及其合成方法和及在抗耐药菌方面中的应用。
技术介绍
1、现今，抗生素药物的滥用导致了多重耐药菌的加速产生，使得多重耐药菌感染成为了当前人类健康的最大威胁之一。因此，必须采取严格且有效的措施来遏制耐药菌株的传播，从而阻止其对人类健康的威胁。在遏制耐药性感染的措施方面，除了合理使用抗生素外，开发不易引起细菌耐药性的抗菌药物尤为关键。与针对特点蛋白靶点的传统抗生素不同，抗菌肽主要通过直接破坏细胞膜结构的方式导致细菌内容物泄漏，进而发挥抗菌作用，这一机制作用速度快且无需受体介导，对细菌的杀伤具有广谱性和致命性。相对于细菌中的特定蛋白靶点来说，细菌细胞膜的结构更为保守，不易发生重大突变，故细菌难以对抗菌肽产生耐药性。综上，抗菌肽具有广谱的抗菌活性且不易产生耐药性，是有望代替传统抗生素的新一代抗菌药物。
2、大多数抗菌肽富含阳离子氨基酸和疏水性氨基酸，具有两亲性结构。研究表明，在一定范围内，抗菌肽的疏水性和两亲性越强，其破膜能力和抗菌能力就越强。因此，提高抗菌肽的疏水率(h)和疏水力矩(mh)是增强其抗菌活性的重要手段。然而，抗菌肽的疏水性和两亲性并不是越高越好，过高的疏水性和两亲性会增加抗菌肽的细胞毒性和溶血毒性，使其安全性大幅降低。如何在增强抗菌肽活性的同时，保持或提高其安全性是抗菌肽优化设计中的关键问题之一。
技术实现思路
1、本专利技术提供了一种基于抗菌肽sc184b的多肽衍生物或其可药用盐，所述多肽衍生物具有如通式(1)、(2
2、z-o1x1y1y2y3x2y4y5x3x4o2y6x5y7x6-b(1)
3、z-o1x1y1y2x2x3y3y4x4x5o2y5x6y6y7–b(2)
4、z-o1x1x2y1x3x4y2y3x5x6o2y4x7y5y6–b(3)
5、z-o1x1x2y1x3x4y2y3x5x6o2x7x8y4y5–b(4)
6、其中，具有通式(1)所述氨基酸序列的多肽衍生物包括：7个碱性氨基酸或侧链含有氨基的氨基酸衍生物，6个疏水性氨基酸或疏水性的氨基酸衍生物，2个中性、亲水性的氨基酸或中性、亲水性的氨基酸衍生物，所述多肽衍生物的疏水界面上连续分布着五个疏水氨基酸或疏水性的氨基酸衍生物；
7、具有通式(2)所述氨基酸序列的多肽衍生物包括：7个碱性氨基酸或侧链含有氨基的氨基酸衍生物，6个疏水性氨基酸或疏水性的氨基酸衍生物，2个中性、亲水性的氨基酸或中性、亲水性的氨基酸衍生物，所述多肽衍生物的疏水界面上连续分布着六个疏水氨基酸或疏水性的氨基酸衍生物；
8、具有通式(3)所述氨基酸序列的多肽衍生物包括：6个碱性氨基酸或侧链含有氨基的氨基酸衍生物，7个疏水性氨基酸或疏水性的氨基酸衍生物，2个中性、亲水性的氨基酸或中性、亲水性的氨基酸衍生物，所述多肽衍生物的疏水界面上连续分布着七个疏水氨基酸或疏水性的氨基酸衍生物；
9、具有通式(4)所述氨基酸序列的多肽衍生物包括：5个碱性氨基酸或侧链含有氨基的氨基酸衍生物，8个疏水性氨基酸或疏水性的氨基酸衍生物，2个中性、亲水性的氨基酸或中性、亲水性的氨基酸衍生物，所述多肽衍生物的疏水界面上连续分布着八个疏水氨基酸或疏水性的氨基酸衍生物；
10、其中，x1至x8相同或不同，各自独立地选自疏水性氨基酸或疏水性的氨基酸衍生物；所述疏水性氨基酸或疏水性的氨基酸衍生物可以选自leu(l)，ile(i)，trp(w)，pro(p)，val(v)，ala(a)，met(m)，萘丙氨酸，6-氨基己酸或γ-氨基丁酸中的一种；
11、y1至y7相同或不同，各自独立地选自碱性氨基酸或侧链含有氨基的氨基酸衍生物；所述碱性氨基酸或侧链含有氨基的氨基酸衍生物可以选自lys(k)，arg(r)，his(h)，高精氨酸或鸟氨酸中的一种；
12、o1和o2相同或不同，各自独立地选自中性、亲水性的氨基酸或中性、亲水性的氨基酸衍生物；所述中性、亲水性的氨基酸或中性、亲水性的氨基酸衍生物可以选自cys(c)，ser(s)，gly(g)，thr(t)，tyr(y)，gln(q)，asn(n)，lys(k)，arg(r),his(h)，高精氨酸或鸟氨酸中的一种；
13、z代表n末端基团，例如z选自nh2或c1-20烷基酰胺基(例如acnh)等；
14、b代表c末端基团，例如b选自cooh或羧基衍生物，例如b为conh2等。
15、根据本专利技术的实施方案，所述多肽衍生物或其可药用盐，具有如下所示的氨基酸序列：
16、p-α：ac-glrkflrkffnkikr-nh2；
17、p-β：ac-glfkflrkffnkikr-nh2；
18、p-α-01：ac-glrkvlrkfvnkikr-nh2；
19、p-α-02：ac-glrkwlrkfwnkikr-nh2；
20、p-α-03：ac-glrkilrkfinkikr-nh2；
21、p-α-04：ac-glrkllrkflnkikr-nh2；
22、p-α-05：ac-glrkalrkfankikr-nh2；
23、p-α-06：ac-glrkmlrkfmnkikr-nh2。
24、本专利技术所述基于抗菌肽sc184b的多肽衍生物的合成，包括以下三个方面中的至少一种：
25、1)调换抗菌肽sc184b(ac-glrkrlrkffnkikf-nh2)中第十五位的精氨酸和第五位的苯丙氨酸的位置，调整了sc184b中亲疏水界面的空间排布方式，得到具有更大疏水力矩(mh)的多肽peptide alpha(p-α)；
26、2)使用苯丙氨酸替换p-α中第三位的精氨酸，得到具有更大的疏水率(h)和疏水力矩(mh)的多肽peptide beta(p-β)；
27、3)使用不同的疏水氨基酸或疏水性的氨基酸衍生物替换p-α中第五、十位的苯丙氨酸，得到疏水率(h)和疏水力矩(mh)各异的多肽peptide alpha n(p-α-n)；
28、其中，所述多肽p-α、p-β的序列以及p-α-n的序列通式为：
29、p-α：ac-glrkflrkffnkikr-nh2
30、p-β：ac-glfkflrkffnkikr-nh2
31、p-α-n：ac-glrkxlrkfxnkikr-nh2
32、其中，在p-α-n中，x为v(缬氨酸)时，n＝01；x为w(色氨酸)时，n＝02；x为i(异亮氨酸)时，n＝03；x为l(亮氨酸)时，n＝04；x为a(丙氨酸)时，n＝05；x为m(甲硫氨酸)时，n＝06。
33、根据本专利技术的实施方案，所述基于抗菌肽sc184b的多肽衍生物的合成是通过固相合成法合成。
34、本专利技术还本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种基于抗菌肽sC184b的多肽衍生物或其可药用盐，所述多肽衍生物具有如通式(1)、(2)、(3)和/或(4)所示的氨基酸序列：
2.根据权利要求1所述的多肽衍生物或其可药用盐，其特征在于，所述多肽衍生物具有选自如下所示的氨基酸序列：
3.权利要求1或2所述的多肽衍生物或其可药用盐的合成方法，所述多肽衍生物通过固相合成法合成。
4.权利要求1或2所述的多肽衍生物或其可药用盐在如下S1)-S4)中任一种中的应用：
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述菌选自枯草芽孢杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、鲍曼不动杆菌、产气克雷伯菌、铜绿假单胞菌和弗劳地枸橼酸杆菌中的至少一种；
6.一种抗菌药物组合物，包括权利要求1或2所述多肽衍生物或其可药用盐。
【技术特征摘要】
1.一种基于抗菌肽sc184b的多肽衍生物或其可药用盐，所述多肽衍生物具有如通式(1)、(2)、(3)和/或(4)所示的氨基酸序列：
2.根据权利要求1所述的多肽衍生物或其可药用盐，其特征在于，所述多肽衍生物具有选自如下所示的氨基酸序列：
3.权利要求1或2所述的多肽衍生物或其可药用盐的合成方法，所述多肽衍生物通过固相合成法合成。<...
【专利技术属性】
技术研发人员：孟庆斌，张晶，王陶然，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事科学院军事医学研究院，
类型：发明
国别省市：
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