【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供了具有抗体重链和轻链可变结构域的蛋白质、包含这样的蛋白质的药物组合物、以及使用这样的蛋白质和药物组合物包括用于治疗癌症或自身免疫疾病的治疗方法，该抗体重链和轻链可变结构域可以配对形成靶向细胞上的baff-r的抗原结合位点。
技术介绍
1、尽管在治疗癌症的文献中报道了大量的研究努力和科学进步，但癌症仍然是一个重大的健康问题。成人中最常诊断的一些癌症包括前列腺癌、乳腺癌和肺癌。血液恶性肿瘤发生频率虽然低于实体癌，但存活率低。目前对这些癌症的治疗选择并不是对所有患者都有效，并且/或者可能具有相当大的不良副作用。使用现有的治疗选择来治疗其他类型的癌症也仍然具有挑战性。
2、baff-r(也称为baff受体、tnf受体超家族成员13c(tnfrsf13c)、cd268或br3)是tnf受体超家族的iii型跨膜蛋白。baff-r在晚期过渡性(t2)b细胞阶段和所有成熟b细胞上表达，在生发中心b细胞上下调，在记忆细胞上重新表达，并且在浆细胞上不存在(davidson(2012)curr.rheumatol.rep.[当代风湿病学报告],14(4):295-302)。baff-r是b细胞活化因子(baff)(b细胞存活因子)的受体。baff可以接合三种受体：baff-r、跨膜激活物和caml相互作用物(taci)、以及b细胞成熟抗原(bcma)。在这三种受体中，baff-r是参与滤泡和脾边缘区b细胞发育的主要受体(schiemann等人(2001)science[科学],293:2111-14)。
3、ba
4、因此，本领域仍需要新的且有用的结合baff-r的抗体，特别是与baff-r结合并且抑制其与baff的相互作用的抗体。
技术实现思路
1、本专利技术提供了结合baff-r的抗原结合位点。含有这样的抗原结合位点的蛋白质和蛋白质缀合物，例如抗体、抗体-药物缀合物、双特异性t细胞接合物(bite)和免疫细胞因子，以及表达含有这样的抗原结合位点的蛋白质(例如嵌合抗原受体(car))的免疫效应细胞(例如，t细胞)可以用于治疗baff-r相关疾病，如癌症和自身免疫疾病。
2、因此，在一方面，本专利技术提供了结合或能够结合baff-r的抗原结合位点，该抗原结合位点包含：
3、重链可变结构域(vh)，该重链可变结构域包含含有seq id no:50的氨基酸序列的互补决定区1(cdr1)序列、含有seq id no:51的氨基酸序列的互补决定区2(cdr2)序列和含有seq id no:52的氨基酸序列的互补决定区3(cdr3)序列；和
4、轻链可变结构域(vl)，该轻链可变结构域包含含有seq id no:4的氨基酸序列的cdr1序列、含有seq id no:5的氨基酸序列的cdr2序列和含有seq id no:49的氨基酸序列的cdr3序列。
5、在另一方面，本文提供了结合或能够结合baff-r的抗原结合位点，其中：
6、(a)vh包含分别与seq id no:46、47和48的氨基酸序列相同的cdr1、cdr2和cdr3序列；并且vl包含分别与seq id no:4、5和49的氨基酸序列相同的cdr1、cdr2和cdr3序列；
7、(b)vh包含分别与seq id no:1、2和16的氨基酸序列相同的cdr1、cdr2和cdr3序列；并且vl包含分别与seq id no:4、5和6的氨基酸序列相同的序列；
8、(c)vh包含分别与seq id no:21、2和22的氨基酸序列相同的cdr1、cdr2和cdr3序列；并且vl包含分别与seq id no:4、5和6的氨基酸序列相同的cdr1、cdr2和cdr3序列；
9、(d)vh包含分别与seq id no:20、23和26的氨基酸序列相同的cdr1、cdr2和cdr3序列；并且vl包含分别与seq id no:4、5和6的氨基酸序列相同的cdr1、cdr2和cdr3序列；或者
10、(e)vh包含分别与seq id no:35、36和37的氨基酸序列相同的cdr1、cdr2和cdr3序列；并且vl包含分别与seq id no:4、5和49的氨基酸序列相同的cdr1、cdr2和cdr3序列。
11、在一些实施例中，抗原结合位点包含vh和vl，该vh包含分别与seq id no:46、47和48的氨基酸序列相同的cdr1、cdr2和cdr3序列；并且该vl包含分别与seq id no:4、5和49的氨基酸序列相同的cdr1、cdr2和cdr3序列。
12、在一些实施例中，抗原结合位点包含vh和vl，该vh包含分别与seq id no:1、23和38的氨基酸序列相同的cdr1、cdr2和cdr3序列；并且该vl包含分别与seq id no:4、5和39的氨基酸序列相同的cdr1、cdr2和cdr3序列。
13、在一些实施例中，抗原结合位点包含vh，该vh包含与seq id no:40至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同的氨基酸序列。在一些实施例中，抗原结合位点包含vh，该vh相对于seq id no:40包含g44c取代。在一些实施例中，抗原结合位点包含vh，该vh包含seq id no:40的氨基酸序列。在一些实施例中，抗原结合位点包含vh，该vh包含seq id no:42的氨基酸序列。
14、在一些实施例中，抗原结合位点包含vl，该vl包含与seq id no:41至少90％本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种结合BAFF-R的抗原结合位点，该抗原结合位点包含：
2.一种结合BAFF-R的抗原结合位点，其中：
3.如权利要求1或2所述的抗原结合位点，其中该VH包含分别与SEQ ID NO:46、47和48的氨基酸序列相同的CDR1、CDR2和CDR3序列；并且该VL包含分别与SEQ ID NO:4、5和49的氨基酸序列相同的CDR1、CDR2和CDR3序列。
4.如权利要求1或2所述的抗原结合位点，其中该VH包含分别与SEQ ID NO:1、23和38的氨基酸序列相同的CDR1、CDR2和CDR3序列；并且该VL包含分别与SEQ ID NO:4、5和39的氨基酸序列相同的CDR1、CDR2和CDR3序列。
5.如权利要求4所述的抗原结合位点，其中该VH包含与SEQ ID NO:40至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同的氨基酸序列。
6.如权利要求5所述的抗原结合位点，其中该VH相对于SEQ ID NO:40包含G44C取代。
<...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种结合baff-r的抗原结合位点，该抗原结合位点包含：
2.一种结合baff-r的抗原结合位点，其中：
3.如权利要求1或2所述的抗原结合位点，其中该vh包含分别与seq id no:46、47和48的氨基酸序列相同的cdr1、cdr2和cdr3序列；并且该vl包含分别与seq id no:4、5和49的氨基酸序列相同的cdr1、cdr2和cdr3序列。
4.如权利要求1或2所述的抗原结合位点，其中该vh包含分别与seq id no:1、23和38的氨基酸序列相同的cdr1、cdr2和cdr3序列；并且该vl包含分别与seq id no:4、5和39的氨基酸序列相同的cdr1、cdr2和cdr3序列。
5.如权利要求4所述的抗原结合位点，其中该vh包含与seq id no:40至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同的氨基酸序列。
6.如权利要求5所述的抗原结合位点，其中该vh相对于seq id no:40包含g44c取代。
7.如权利要求5所述的抗原结合位点，其中该vh包含seq id no:40的氨基酸序列。
8.如权利要求5或6所述的抗原结合位点，其中该vh包含seq id no:42的氨基酸序列。
9.如权利要求4-8中任一项所述的抗原结合位点，其中该vl包含与seq id no:41至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同的氨基酸序列。
10.如权利要求9所述的抗原结合位点，其中该vl相对于seq id no:41包含g100c取代。
11.如权利要求4-9中任一项所述的抗原结合位点，其中该vl包含seq id no:41的氨基酸序列。
12.如权利要求4-10中任一项所述的抗原结合位点，其中该vl包含seq id no:43的氨基酸序列。
13.一种抗原结合位点，其包含含有seq id no:40的氨基酸序列的vh和含有seq idno:41的氨基酸序列的vl，或含有seq id no:42的氨基酸序列的vh和含有seq id no:43的氨基酸序列的vl。
14.如权利要求1-13中任一项所述的抗原结合位点，其中该抗原结合位点以单链可变片段(scfv)、fab片段或单克隆抗体形式存在。
15.如权利要求1-14中任一项所述的抗原结合位点，其中该抗原结合位点以单链可变片段(scfv)形式存在。
16.如权利要求1-5或9中任一项所述的抗原结合位点，其中该抗原结合位点以scfv形式存在，该scfv包含与seq id no:44或seq id no:45的序列至少90％相同的氨基酸序列。
17.如权利要求14-16中任一项所述的抗原结合位点，其中该scfv包含与seq id no:44或seq id no:45的序列相同的氨基酸序列。
18.如权利要求14-17中任一项所述的抗原结合位点，其中该scfv包含与seq id no:44的序列相同的氨基酸序列。
19.一种抗原结合位点，其与如权利要求1-18中任一项所述的抗原结合位点竞争结合baff-r。
20.如权利要求1-19中任一项所述的抗原结合位点，其中如通过表面等离子体共振(spr)测量的，该抗原结合位点以小于或等于5nm的解离常数(kd)结合人baff-r。
21.如权利要求1-20中任一项所述的抗原结合位点，其中该抗原结合位点抑制baff-r与baff的结合。
22.一种蛋白质，其包含如权利要求1-21中任一项所述的抗原结合位点。
23.如权利要求22所述的蛋白质，其进一步包含抗体重链恒定区。
24.如权利要求23所述的蛋白质，其中该抗体重链恒定区是人igg重链恒定区。
25.如权利要求24所述的蛋白质，其中该抗体重链恒定区是人igg1重链恒定区。
26.如权利要求24或25所述的蛋白质，其中该抗体重链恒定区的每条多肽链包含与野生型人igg1 fc区的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列。
27.如权利要求24-26中任一项所述的蛋白质，其中该抗体重链恒定区的至少一条多肽链相对于野生型人igg1 fc区的氨基酸序列在选自以下的一个或多个位置处包含一个或多个突变：q347、y349、l351、s354、e356、e357、k360、q362、s364、t366、l368、k370、n390、k392、t394、d399、s400、d401、f405、y407、k409、t411和k439，该一个或多个突变根据eu编号系统进行编号。
28.如权利要求24-27中任一项所述的蛋白质，其中该抗体重链恒定区的至少一条多肽链相对于野生型人igg1 fc区的氨基酸序列包含选自以下的一个或多个突变：q347e、q347r、y349s、y349k、y349t、y349d、y349e、y349c、l351k、l351d、l351y、s354c、e356k、e357q、e357l、e357w、k360e、k360w、q362e、s364k、s364e、s364h、s364d、t366v、t366i、t366l、t366m、t366k、t366w、t366s、l368e、l368a、l368d、k370s、n390d、n390e、k392l、k392m、k392v、k392f、k392d、k392e、t394f、d399r、d399k、d399v、s400k、s400r、d401k、f405a、f405t、y407a、y407i、y407v、k409f、k409w、k409d、t411d、t411e、k439d和k439e，该一个或多个突变根据eu编号系统进行编号。
29.如权利要求24-28中任一项所述的蛋白质，其中该抗体重链恒定区的一条多肽链相对于野生型人igg1 fc区的氨基酸序列在选自以下的一个或多个位置处包含一个或多个突变：q347、y349、l351、s354、e356、e357、k360、q362、s364、t366、l368、k370、k392、t394、d399、s400、d401、f405、y407、k409、t411和k43...
【专利技术属性】
技术研发人员：B·费舍尔，P·P·海因，A·伊万诺夫，X·李，M·施奈德，
申请(专利权)人：蜻蜓治疗公司，
类型：发明
国别省市：
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