【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种栓塞微球，具体涉及一种在体内能够自融合的栓塞微球及其制备和应用。
技术介绍
1、经导管动脉栓塞将球形或非球形的栓塞剂输送至靶血管，从而实现局部血供闭塞，目前临床上使用的栓塞剂主要有两类。第一种是机械性血管闭塞装置，在出血性或动脉瘤性情况下，通过在靶血管内部署而使用。另一种是流动导向栓塞剂，包括颗粒、聚合物或原位凝胶，通过导管转移到靶组织的周围血管，阻塞靶组织的血液供应，导致靶组织萎缩。在所有的商品化栓塞剂中，球形栓塞颗粒是最有利的选择。
2、栓塞微球多被用于栓塞各种富血供肿瘤，主要被用于原发性肝癌和子宫肌瘤等肿瘤治疗，还可应用于前列腺增生导致的尿路梗阻、出血性疾病或甲状腺功能亢进等疾病的治疗。为了匹配目标血管的大小和口径，实现更有效的栓塞，栓塞微球通常具有各种大小。除此之外，还需要微球具有较好的弹性，微球容易被压缩，能够通过挤压变形使得微球与微球之间、微球与血管之间能够更加紧密的贴合。但为了使微球具有较好的弹性通常需要微球具有较低的储能模量，而当储能模量低于800pa时，微球难以抵抗血流的压力因此容易破碎，而破碎的微球可能随着血流移动到其他器官中从而导致计划外的血管堵塞。
3、相较于球形栓塞剂，液体栓塞剂如碘油、乙醇和onyx能够通过微导管递送，能够快速渗透并完全充满靶血管，最终形成栓塞完全阻断靶血管的血流供给，因此在临床中也具有广泛的应用。但液体栓塞剂通常很快将被机体代谢，因此无法形成长效栓塞。因此，目前临床使用的栓塞微球面临的主要问题有：1、微球强度低、脆性大，受到血流冲击易破碎；2
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一种在体内能够自融合的栓塞微球及其制备和应用，解决了现有栓塞剂受到血流冲击易破碎，无法实现完全封堵血管和长效栓塞的问题，采用双亲性聚氨酯材料，通过真空负压结合乳化法制备负载油溶性有机物的高强度栓塞微球，在体内具有自融合特性，完全截断血流供应，实现长效栓塞。
2、为了达到上述目的，本专利技术提供了一种在体内能够自融合的栓塞微球的制备方法，该方法包含：
3、(1)将第一预聚体、第二预聚体、偶联剂和催化剂于60～130℃惰性气体保护下反应，得到聚氨酯；
4、(2)将步骤(1)中得到的聚氨酯与药物混合并溶于有机溶剂中，获得油相；将油相加入到聚乙烯醇水溶液中于4～10℃下搅拌使油相充分乳化，在压力为-0.9mpa～-0.01mpa、温度为4～10℃下搅拌后升温至25℃通过乳化挥发的方法制得所述在体内能够自融合的栓塞微球；
5、微球的熔点较低，仅为33℃，若反应温度较高微球在制备的过程中有融合的概率，因此可能无法获得分散性良好的微球，反应温度过低则有机试剂的挥发速率将变低从而影响微球的产率。压力过高微球容易团聚，压力过低有机溶剂的挥发速率过慢，最终会导致所形成的微球多为纤维状，微球的产率将会降低。
6、其中，所述第一预聚体为聚乙二醇和聚丙二醇中的任意一种；
7、所述第二预聚体为聚己内酯、聚乳酸、聚三亚甲基碳酸酯、聚(己内酯-三亚甲基碳酸酯)、聚(乳酸-己内酯)和聚(乳酸-三亚甲基碳酸酯)中的任意一种；若将第一预聚体和第二预聚体分别换成其他同类或近似物质，能够生成聚氨酯，但是聚氨酯的熔点及玻璃化温度将会改变，而且第二预聚体更换为其他预聚体目标产物的降解速率将变快。
8、所述偶联剂为六亚甲基二异氰酸酯、二苯基甲烷二异氰酸酯和4,4-二异氰酸酯二环己基甲烷中的任意一种。
9、优选地，在步骤(1)中，所述催化剂为有机锡盐或有机铋盐
10、优选地，在步骤(1)中，所述第一预聚体和第二预聚体的总物质的量与偶联剂的物质的量比为1∶(0.8～1.2)；所述第一预聚体和第二预聚体的质量比为1∶1；所述催化剂的质量是所述第一预聚体和第二预聚体总质量的0.01％～0.4％。为保证聚氨酯具有良好的亲水性，第一预聚体和第二预聚体的质量比1∶1。第一预聚体的含量过低会降低目标产物的亲水性，而第二预聚体的含量过低则会影响微球的产率及最终的成型。偶联剂的用量过多会导致目标产物分子量下降，同时可能在合成的过程中发生交联无法获得线性的高分子，而过低也会降低目标产物的分子量。目标产物分子量过低则会影响微球的形成及其产率，可能无法获得微球。
11、优选地，在步骤(1)中，所述惰性气体为氮气、氩气和氦气中的任意一种或两种以上。
12、优选地，在步骤(2)中，所述药物为油酸、亚油酸、碘油和罂粟籽油中的任意一种；所述有机溶剂为二氯甲烷和三氯甲烷中的任意一种或两种。
13、优选地，在步骤(2)中，所述聚氨酯与药物的质量比为(1～5)∶(1～5)；所述油相和聚乙烯醇水溶液的体积比为1∶(5～20)。聚氨酯用量过多微球的熔点则会较高，在生理条件下可能无法发生融合，而聚氨酯的用量过低则微球的强度较低可能无法抵御血流的冲击从而发生移位，导致无法有效地实现栓塞。
14、更优选地，所述聚乙烯醇水溶液的浓度为(5～20)g/l；所述油相中聚氨酯的浓度为(10～100)g/l。
15、优选地，在步骤(2)中，所述搅拌的速率为500～1500rpm。
16、本专利技术提供了一种如所述的制备方法制得的在体内能够自融合的栓塞微球。
17、本专利技术提供了一种如所述的在体内能够自融合的栓塞微球在制备栓塞治疗药物中的应用。
18、本专利技术的一种在体内能够自融合的栓塞微球及其制备和应用，解决了现有栓塞剂受到血流冲击易破碎，无法实现完全封堵血管和长效栓塞的问题，具有以下优点：
19、1、本专利技术的栓塞微球强度高，受到血流冲击不会破碎。
20、2、本专利技术所制备的聚氨酯多嵌段化合物亲疏水链段分布更加均匀，具有更好的亲水性，制得的栓塞微球在体内具有自融合特性，融成一体后能够高效封堵血管，完全截断血流供应，实现完全封堵血管和长效栓塞。
21、3、本专利技术采用双亲性聚氨酯材料制得的栓塞微球材料具有双亲性，微球可作为载体负载疏水性药物。
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1.一种在体内能够自融合的栓塞微球的制备方法，其特征在于，该方法包含：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述催化剂为有机锡盐或有机铋盐。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述惰性气体为氮气、氩气和氦气中的任意一种或两种以上。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述第一预聚体和第二预聚体的质量比为1∶1；所述第一预聚体和第二预聚体的总物质的量与偶联剂的物质的量比为1∶(0.8～1.2)；所述催化剂的质量是所述第一预聚体和第二预聚体总质量的0.01％～0.4％。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述药物为油酸、亚油酸、碘油和罂粟籽油中的任意一种；所述有机溶剂为二氯甲烷和三氯甲烷中的任意一种或两种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述聚氨酯与药物的质量比为(1～5)∶(1～5)；所述油相和聚乙烯醇水溶液的体积比为1∶(5～20)。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述搅拌的速率为500～1500rpm。
9.一种如权利要求1～8任一项所述的制备方法制得的在体内能够自融合的栓塞微球。
10.一种如权利要求9所述的在体内能够自融合的栓塞微球在制备栓塞治疗药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种在体内能够自融合的栓塞微球的制备方法，其特征在于，该方法包含：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述催化剂为有机锡盐或有机铋盐。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述惰性气体为氮气、氩气和氦气中的任意一种或两种以上。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述第一预聚体和第二预聚体的质量比为1∶1；所述第一预聚体和第二预聚体的总物质的量与偶联剂的物质的量比为1∶(0.8～1.2)；所述催化剂的质量是所述第一预聚体和第二预聚体总质量的0.01％～0.4％。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述药物为油酸、亚油酸、碘油和罂粟籽油中...
【专利技术属性】
技术研发人员：何斌，李静，王云鹏，陈玥，徐婧宜，竺亚斌，
申请(专利权)人：宁波宝亭生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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