【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药，具体涉及氘代吡唑并嘧啶衍生物及其制备方法和药物组合物、结合物及应用。
技术介绍
1、布鲁顿酪氨酸激酶(bruton’s tyrosine kinase，btk)属于tec酪氨酸激酶家族(vetrie et al.,nature,361:226-233,1993；bradshaw cell signal.,22:1175-84,2010)。btk主要在大多数造血细胞如b细胞、肥大细胞和巨噬细胞中表达(smith et al.,j.immunol.,152:557-565,1994)，并且位于骨髓、脾脏和淋巴结组织中。btk在b细胞受体(b-cell receptor，bcr)和fcr信号通路中起着重要的作用，这些信号通路参与b细胞发育、分化(khan，immunol.res.,23:147,2001)。btk被上游src家族激酶活化，一旦被活化，btk会反过来使plcγ磷酸化，进而影响b细胞的功能和存活(humphries et al.,j.biol.chem.,279:37651,2004)。因此这些信号通路必须被精确地调节。编码btk的基因中的突变会导致人的遗传性b细胞特异性免疫缺陷疾病，被称为x-连锁无丙种球蛋白血症(x-linkedagammaglobulinemia，xla)(conley et al.,annu.rev.immunol.,27:199-227,2009)。bcr介导信号的异常可能会导致b细胞活化的失调，进而导致许多自身免疫性疾病和炎症疾病。
2、此外，btk的异常活化在b
3、泽布替尼(zanubrutinib，bgb-3111)是btk选择性抑制剂，其能够与btk活性位点中的半胱氨酸形成共价键，从而抑制btk活性。泽布替尼胶囊(百悦泽，brukinsa，zanubrutinib capsules)由百济神州有限公司研发，2019年11月在美国获批上市，2020年6月在中国获批上市，可以用于治疗既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤(mcl)以及既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病(cll)/小淋巴细胞淋巴瘤(sll)。
4、泽布替尼胶囊的推荐剂量为每次160mg，口服，每日两次。泽布替尼每日给药两次，提示其半衰期相对较短，药代动力学特性有较大的优化空间。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种氘代吡唑并嘧啶衍生物及其制备方法和药物组合物、结合物及应用，本专利技术提供的氘代吡唑并嘧啶衍生物优化了泽布替尼的药代动力学特性，预期具有更好的治疗顺应性和效果。
2、为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
3、本专利技术提供了一种具有式i所示结构的氘代吡唑并嘧啶衍生物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；
4、
5、式i中x1、x2、x3、x4、x5和x6中至少一个是氘。
6、优选地，所述x4、x5和x6均为氢，或者至少一个是氘。
7、优选地，所述氘代吡唑并嘧啶衍生物为以下化合物中的至少一种：
8、
9、本专利技术提供了上述技术方案所述氘代吡唑并嘧啶衍生物的制备方法，包括以下步骤：
10、(1)将化合物x601、化合物x602、干燥剂与第一溶剂混合，进行成醚反应，得到化合物x603；
11、将所述化合物x603、第一碱试剂与第二溶剂混合，进行酯水解反应，得到化合物x604；
12、将所述化合物x604与酰氯化试剂混合，进行成酰氯反应，得到中间体化合物；将所述中间体化合物、丙二腈、还原剂与第三溶剂混合，进行亲核反应，得到化合物x606；
13、将所述化合物x606、甲基化试剂、第二碱试剂与第四溶剂混合，进行甲基化反应，得到化合物x608；
14、将所述化合物x608、水合肼与第五溶剂混合，进行第一成环反应，得到化合物x610；
15、(2)将化合物x611与化合物x612混合，进行成共轭双键反应，得到化合物x613；
16、(3)将所述化合物x610、化合物x613与第六溶剂混合，进行第二成环反应，得到化合物x614；
17、将所述化合物x614、酸试剂、第一催化剂与第七溶剂混合，在氢气氛围中进行还原反应，得到化合物x615；
18、将所述化合物x615、盐酸与第八溶剂混合，进行脱保护反应，得到外消旋体化合物x616；
19、将所述外消旋体化合物x616、手性拆分试剂与第九溶剂混合，进行手性拆分，得到化合物x617；
20、将所述化合物x617、第三碱试剂、过氧化氢水溶液、二甲基亚砜与第十溶剂混合，进行氰水解反应，得到化合物x618；
21、将所述化合物x618、化合物x619、第四碱试剂与第十一溶剂混合，进行成酰胺反应，得到具有式i所示结构的氘代吡唑并嘧啶衍生物；
22、所述化合物x601、化合物x602、化合物x603、化合物x604、化合物x606、化合物x608、化合物x610、化合物x611、化合物x612、化合物x613、化合物x614、化合物x615、外消旋体化合物x616、化合物x617、化合物x618与化合物x619的结构式依次如下所示：
23、
24、
25、所述x1、x2、x3、x4、x5和x6如式i所定义；所述z为氢或氘，所述y为卤素原子；
26、所述步骤(1)与步骤(2)无先后顺序。
27、本专利技术提供了一种三氘代丙烯酰氯及多氘代苯酚的制备方法，包括以下步骤：
28、将化合物pd543、草酰氯与第十二溶剂混合，进行成氘代酰氯反应，得到三氘代丙烯酰氯；所述化合物pd543与三氘代丙烯酰氯的结构式依次如下所示：
29、
30、所述多氘代苯酚为3,4,5-三氘代苯酚、2,3,5,6-四氘代苯酚和2,6-二氘代苯酚；
31、所述3,4,5-三氘代苯酚的制备方法包括以下步骤：
32、将化合物pd541、第五碱本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种具有式I所示结构的氘代吡唑并嘧啶衍生物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；
2.根据权利要求1所述的氘代吡唑并嘧啶衍生物，其特征在于，所述X4、X5和X6均为氢，或者至少一个是氘。
3.根据权利要求2所述的氘代吡唑并嘧啶衍生物，其特征在于，所述氘代吡唑并嘧啶衍生物为以下化合物中的至少一种：
4.权利要求1～3任一项所述氘代吡唑并嘧啶衍生物的制备方法，包括以下步骤：
5.一种三氘代丙烯酰氯及多氘代苯酚的制备方法，包括以下步骤：
6.一种药物组合物，包括活性成分和药学上可接受的载体，所述活性成分为权利要求1～3任一项所述氘代吡唑并嘧啶衍生物、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物和其溶剂化物中的至少一种。
7.一种结合物，包括第一活性成分和第二活性成分；所述第一活性成分为权利要求1～3任一项所述氘代吡唑并嘧啶衍生物、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物和其溶剂化物中的至少一种；所述第二活性成分为对过敏性疾病、自身免疫性疾病、炎症疾病或癌症具有治疗活性的试剂。
8.权利
9.权利要求1～3任一项所述氘代吡唑并嘧啶衍生物、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、权利要求6所述药物组合物或权利要求7所述结合物在制备治疗与不期望的BTK活性相关的疾病的药物中的应用，所述疾病为过敏性疾病、自身免疫性疾病、炎症疾病或癌症。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述过敏性疾病包括特应性皮炎、接触性皮炎或湿痒；
...【技术特征摘要】
1.一种具有式i所示结构的氘代吡唑并嘧啶衍生物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；
2.根据权利要求1所述的氘代吡唑并嘧啶衍生物，其特征在于，所述x4、x5和x6均为氢，或者至少一个是氘。
3.根据权利要求2所述的氘代吡唑并嘧啶衍生物，其特征在于，所述氘代吡唑并嘧啶衍生物为以下化合物中的至少一种：
4.权利要求1～3任一项所述氘代吡唑并嘧啶衍生物的制备方法，包括以下步骤：
5.一种三氘代丙烯酰氯及多氘代苯酚的制备方法，包括以下步骤：
6.一种药物组合物，包括活性成分和药学上可接受的载体，所述活性成分为权利要求1～3任一项所述氘代吡唑并嘧啶衍生物、其光学异构体、其药学上可接受的盐、其水合物和其溶剂化物中的至少一种。
7.一种结合物，包括第一活性成分和第二活性成分；所述第一活性成分...
【专利技术属性】
技术研发人员：杨诚，汪清民，周红刚，李伟，谷金颖，李志强，高晶晶，崔运遥，王青，马光银，
申请(专利权)人：天津济坤医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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