【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物合成领域，具体涉及一种阿贝西利及其中间体的制备方法。
技术介绍
1、阿贝西利于2018年02月26日获fda批准上市，适用于联合非甾体芳香酶抑制剂来曲唑或阿那曲唑用于一线治疗绝经后激素受体(hr)阳性，人表皮生长因子受体2(her2)阴性的晚期或转移性乳腺癌。
2、
3、wo2016110224a公开了一种阿贝西利的制备方法，路线如下：
4、
5、该路线中，1-(4-氨基-3,5-二氟)-2-氟苯乙酮为起始物料，制备过程中副反应较多，引入较多杂质，为终产品的质量控制增加了难度，且总收率也会受到影响。
6、鉴于此，本专利技术提供阿贝西利的制备方法，提高阿贝西利的制备效率，提高收率，降低生产成本。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种阿贝西利的制备方法，所述方法包括如下步骤：
2、
3、本专利技术的优选技术方案中，步骤s5的反应溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲苯、乙苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、二甲基亚砜中的任一种或其组合。
4、本专利技术的优选技术方案中，步骤s5中加入碱，所述碱选自有机碱、无机碱中的任一种或其组合。
5、本专利技术的优选技术方案中，所述有机碱选自三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、n,n-二异丙基乙胺(dipea)、n-甲基吗啉、三甲胺、三丙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇
6、本专利技术的优选技术方案中，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯、氢氧化钫、磷酸钾、磷酸钠中的任一种或其组合。
7、本专利技术的优选技术方案中，步骤s5中，中间体4与碱的摩尔比为1:0.5-5。
8、本专利技术的优选技术方案中，所述中间体4与碱的摩尔比为1:1-3。
9、专利技术的优选技术方案中，步骤s5的反应温度为70-160℃。
10、专利技术的优选技术方案中，步骤s5的反应温度为100-140℃。
11、本专利技术的优选技术方案中，步骤s5制得的阿贝西利可分离或不分离。
12、本专利技术的优选技术方案中，步骤s5制得的阿贝西利分离后进一步精制。
13、本专利技术的优选技术方案中，所述精制选自洗涤、悬浮、打浆、重结晶、挥发析晶、柱层析中的任一种或其组合。
14、本专利技术的优选技术方案中，将制得的阿贝西利干燥。
15、本专利技术的优选技术方案中，所述干燥选自真空干燥、减压干燥、常压干燥、喷雾干燥、沸腾干燥中的任一种或其组合。
16、本专利技术的优选技术方案中，所述干燥温度为20-80℃，优选为30-70℃，更优选为40-60℃。
17、本专利技术的优选技术方案中，步骤s5制得的阿贝西利可进一步制备成其药学上可接受的盐。
18、本专利技术的优选技术方案中，所述药学上可接受的盐选自硫酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、磺酸盐、苯甲酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硝酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丁二酸盐、丙二酸盐、苹果酸盐、肉桂酸盐中的任一种或其组合。
19、本专利技术的另一目的在于提供一种高纯度的阿贝西利或其药学上可接受的盐。
20、本专利技术的优选技术方案中，所述高纯度的阿贝西利或其药学上可接受的盐的纯度不低于95.0％。
21、本专利技术的优选技术方案中，所述高纯度的阿贝西利或其药学上可接受的盐的纯度不低于98.0％。
22、本专利技术的优选技术方案中，所述高纯度的阿贝西利或其药学上可接受的盐的纯度不低于99.0％。
23、本专利技术的优选技术方案中，所述高纯度的阿贝西利或其药学上可接受的盐的纯度不低于99.5％。
24、本专利技术的优选技术方案中，所述高纯度的阿贝西利或其药学上可接受的盐的纯度不低于99.9％。
25、本专利技术的另一目的在于提供一种中间体4，所述中间体4具有如下结构，
26、
27、本专利技术还提供中间体4的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
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29、本专利技术的优选技术方案中，步骤s4中，中间体3与乙酰异丙胺的摩尔比为1:1-5。
30、本专利技术的优选技术方案中，步骤s4中，中间体3与乙酰异丙胺的摩尔比为1:1-3。
31、本专利技术的优选技术方案中，步骤s4中加入氯化剂。
32、本专利技术的优选技术方案中，所述氯化剂选自三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、lucas试剂、socl2中的任一种或其组合。
33、本专利技术的优选技术方案中，步骤s4中，中间体3与氯化剂的摩尔比为1:1-5。
34、本专利技术的优选技术方案中，步骤s4中，中间体3与氯化剂的摩尔比为1:1-3。
35、本专利技术的优选技术方案中，步骤s4中加入缚酸剂。
36、本专利技术的优选技术方案中，所述缚酸剂选自三乙胺、吡啶、n,n-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、吗啉、n-甲基吗啉、n-甲基哌啶、三甲胺、三丙胺、n,n-二异丙基乙胺(dipea)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯、氢氧化钫、磷酸钾、磷酸钠中的任一种或其组合。
37、本专利技术的优选技术方案中，步骤s4中，中间体3与缚酸剂的摩尔比为1:0.5-5。
38、本专利技术的优选技术方案中，步骤s4中，中间体3与缚酸剂的摩尔比为1:1-3。
39、本专利技术的优选技术方案中，步骤s4的溶剂选自乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、二甲基亚、n,n-二甲基甲酰胺、n.n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、苯、甲苯、二甲苯中的任一种或其组合。
40、本专利技术的优选技术方案中，步骤s4的反应温度为80-150℃。
41、本专利技术的优选技术方案中，步骤s4的反应温度为90-120℃。
42、本专利技术的优选技术方案中，步骤s4制得的中间体4可进一步制备成其药学上可接受的盐。
43、本专利技术的优选技术方案中，所述药学上可接受的盐选自硫酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、磺酸盐、苯甲酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硝酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丁二酸盐、丙二酸盐、苹果酸盐、肉桂酸盐中的任一种或其组合。
44、本专利技术的另一目的在于提供一种高纯度中间体4或其药学上可接受的盐。
45、本专利技术的优选技术方案中，所述高纯度中间体4或其药学上可接受的盐的纯度不低于95.0％。
46、本专利技术的优选技术方案中，所述高纯度中间体4或其药学上可接受的盐的纯度不低于98.0％。
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【技术保护点】
1.一种阿贝西利的制备方法，所述方法包括如下步骤：
2.一种高纯度的阿贝西利或其药学上可接受的盐。
3.一种中间体4，所述中间体4具有如下结构，
4.中间体4的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
5.一种中间体3，所述中间体3具有如下结构，
6.中间体3的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
7.一种中间体2，所述中间体2具有如下结构，
8.中间体2的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
9.一种中间体1，所述中间体1具有如下结构，
10.中间体1的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
【技术特征摘要】
1.一种阿贝西利的制备方法，所述方法包括如下步骤：
2.一种高纯度的阿贝西利或其药学上可接受的盐。
3.一种中间体4，所述中间体4具有如下结构，
4.中间体4的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
5.一种中间体3，所述中间体3具有如下结构，
<...【专利技术属性】
技术研发人员：向松，
申请(专利权)人：北京海美源医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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