【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及合成磷脂，具体而言，涉及一种合成磷脂dspg、其制备方法及应用。
技术介绍
1、二硬脂酰磷脂酰甘油钠(dspg-na)是制备脂质体的重要辅料之一，不同于天然磷脂，dspg-na属于合成磷脂，具有确定的化学成分，是脂质体药物安必素ambisome中的关键成分。能够显著地提高脂质体的稳定性，增强递送效率，提高治疗效果。已有相关专利和文献报道了dspg-na的合成方法，其中journal of biological chemistry(1958),232,895-901.(bybaer,erich;buchnea, dmytro)描述了三氯氧磷合成的方法，合成路线如下所示。
2、
3、目前大多数文献报道的合成方法基本是三氯氧磷合成方法，公开的合成方法存在较多的问题，一方面难以实现放大，另外一方面合成过程中产生副产物多，且不易除去，产品纯度较低。
技术实现思路
1、本专利技术的主要目的在于提供一种合成磷脂dspg、其制备方法及应用，以解决现有技术中生产合成磷脂dspg的纯度较低的问题。
2、为了实现上述目的，根据本专利技术的第一个方面，提供了一种合成磷脂dspg的制备方法，该制备方法包括：在饱和脂肪酸甘油酯中先后依次加入2-氰乙基四异丙基二氨基亚磷酸酯和四氮唑，进行第一取代反应，得到2-氰乙基二异丙基氨基亚磷酸酯二硬脂酸甘油酯；2-氰乙基二异丙基氨基亚磷酸酯二硬脂酸甘油酯与(s)-(+)-甘油醇缩丙酮和四氮唑进行第二取代反应，得到2-氰乙基
3、进一步地，饱和脂肪酸甘油酯包括二硬脂酸甘油酯、二棕榈酸甘油酯或二肉豆蔻酸甘油酯；优选地，二硬脂酸甘油酯、2-氰乙基四异丙基二氨基亚磷酸酯、四氮唑的摩尔比为1：2~3：2~3；优选地，第一取代反应于二氯甲烷中进行；优选地，第一取代反应的反应温度为15~30℃；优选地，第一取代反应的反应时间为0.5~1 h。
4、进一步地，2-氰乙基二异丙基氨基亚磷酸酯二硬脂酸甘油酯、四氮唑、(s)-(+)-甘油醇缩丙酮的摩尔比为1：2~4：4~6；优选地，第二取代反应于二氯甲烷中进行；优选地，第二取代反应的反应温度为15~30℃；优选地，第二取代反应的反应时间为2~4h。
5、进一步地，氧化剂包括叔丁基过氧化氢；优选地，2-氰乙基甘油缩丙酮二硬脂酸甘油酯、氧化剂的摩尔比为1：2~4；优选地，氧化反应于二氯甲烷中进行；优选地，氧化反应的反应温度为15~30℃；优选地，氧化反应的反应时间为1~2 h。
6、进一步地，二硬脂酰磷脂酰2-氰乙基甘油缩丙酮、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯的摩尔比为1：4~6；优选地，脱氰乙基反应于二氯甲烷中进行；优选地，脱氰乙基反应的反应温度为15~30℃；优选地，脱氰乙基反应的反应时间为4~12 h。
7、进一步地，二硬脂酰磷脂酰甘油缩丙酮、乙酸的摩尔比为1：41~55；优选地，乙酸为质量浓度为30-40%的乙酸水溶液；优选地，脱羧丙酮反应在四氢呋喃中进行；优选地，脱羧丙酮反应温度为50~70℃；优选地，脱羧丙酮反应时间为14~18 h。
8、进一步地，四氮唑为四氮唑的乙腈溶液，四氮唑的浓度为0.40-0.5 mol/l。
9、为了实现上述目的，根据本专利技术的第二个方面，提供了一种利用上述的制备方法得到的合成磷脂dspg。
10、为了实现上述目的，根据本专利技术的第三个方面，提供了一种利用上述的制备方法得到的合成磷脂dspg在制备脂质体中的应用，该应用包括：将合成磷脂dspg与碳酸钠进行碱化反应，得到dspg-na；利用dspg-na制备得到脂质体。
11、进一步地，合成磷脂dspg、碳酸钠的摩尔比为1：10~15；优选地，碱化反应在四氢呋喃和纯水中进行；优选地，碱化反应的温度为15~30℃；优选地，碱化反应的时间为1~2h。
12、应用本专利技术的技术方案，本申请利用2-氰乙基四异丙基二氨基亚磷酸酯代替了三氯氧磷进行合成磷脂dspg的制备，避免了在制备过程中使用高毒品三氯氧磷，可实现工业化放大生产（公斤级），并且提高了合成磷脂dspg的纯度。
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1.一种合成磷脂DSPG的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述饱和脂肪酸甘油酯包括二硬脂酸甘油酯、二棕榈酸甘油酯或二肉豆蔻酸甘油酯；
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述2-氰乙基二异丙基氨基亚磷酸酯二硬脂酸甘油酯、所述四氮唑、所述(S)-(+)-甘油醇缩丙酮的摩尔比为1：2~4：4~6。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂包括叔丁基过氧化氢；
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述二硬脂酰磷脂酰2-氰乙基甘油缩丙酮、所述1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯的摩尔比为1：4~6。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述二硬脂酰磷脂酰甘油缩丙酮、乙酸的摩尔比为1：41~55。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述四氮唑为四氮唑的乙腈溶液，所述四氮唑的浓度为0.40-0.5 mol/L。
8.一种利用权利要求1-7中任一项所述的制备方法得到的合成磷脂DSPG。p>
9.利用权利要求1-7中任一项所述的制备方法得到的合成磷脂DSPG在制备脂质体中的应用，其特征在于，所述应用包括：
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述合成磷脂DSPG、所述碳酸钠的摩尔比为1：10~15。
...【技术特征摘要】
1.一种合成磷脂dspg的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述饱和脂肪酸甘油酯包括二硬脂酸甘油酯、二棕榈酸甘油酯或二肉豆蔻酸甘油酯；
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述2-氰乙基二异丙基氨基亚磷酸酯二硬脂酸甘油酯、所述四氮唑、所述(s)-(+)-甘油醇缩丙酮的摩尔比为1：2~4：4~6。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂包括叔丁基过氧化氢；
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述二硬脂酰磷脂酰2-氰乙基甘油缩丙酮、所述1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-...
【专利技术属性】
技术研发人员：张磊，柯文冬，鞠旭，
申请(专利权)人：天津凯莱英制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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