本发明专利技术公开了麦冬皂苷D在制备治疗糖尿病及其相关疾病的药物中的应用。本发明专利技术首次提出麦冬皂苷D通过抑制GRP78/DDIT3/FOXO1信号通路，并且改善细胞内质网应激、氧化应激，ATP‑Ca<supgt;2+</supgt;通道，促进胰岛素的分泌。进而表明麦冬皂苷D是2型糖尿病潜在的治疗药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化学药品，具体而言，涉及麦冬皂苷d在制备治疗糖尿病及其相关疾病的药物中的应用。
技术介绍
1、麦冬为百合科植物麦冬的干燥块根，具有养阴生津、润肺清心的作用。国内外学者从麦冬中先后分离得到甾体皂苷、多糖、高异黄酮类、氨基酸等多种成分。其中麦冬皂苷作为主要的有效成分之一，具有明显的抗氧化、促进细胞增殖等活性。
2、麦冬皂苷d(ophiopogonin d，op d)具有较强的生物活性，目前的研究证明，其具有多种药理作用，包括抗心律不齐、抗氧化、抗静脉血栓、提高微循环等。例如，麦冬皂苷d可通过抑制dox诱导的jnk和erk1/2的激活，降低ros的产生，从而保护心脏线粒体免受dox毒性的影响除此之外；还有学者发现，麦冬皂苷d具有抗骨质疏松、抑制肿瘤转移等功能。
3、2型糖尿病患病率逐年增高，预防和治疗2型糖尿病已经成为一个亟待解决的问题。除了胰岛素抵抗之外，胰岛β细胞功能衰竭亦是引起2型糖尿病发生发展的中心环节。通常认为由胰岛β细胞凋亡引起的胰岛细胞数量减少是引起糖尿病的重要致病机制，然而近年来研究发现，胰岛β细胞凋亡程度与胰岛素下降程度不平行，因而胰岛素分泌功能的研究成为热点。研究表明，成熟β细胞具有一定的可塑性，在多种因素的作用下能够退分化成其它无胰岛素分泌功能的胰岛细胞。β细胞的退分化对于β细胞功能障碍的发生发展十分重要。
4、目前还没有现有技术公开麦冬皂苷d能用于治疗2型糖尿病，也没有公开麦冬皂苷d治疗2型糖尿病的具体机制。
5、鉴于此，特提出本专利技术。
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br/>技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供麦冬皂苷d在制备治疗糖尿病及其相关疾病的药物中的应用。
2、本专利技术是这样实现的：
3、第一方面，本专利技术提供了麦冬皂苷d在制备治疗糖尿病药物中的应用，上述糖尿病包括2型糖尿病。
4、2型糖尿病(diabetes mellitus type 2，t2dm)，又称非胰岛素依赖型糖尿病或成人发病型糖尿病，患者特征为高血糖、相对缺乏胰岛素、胰岛素抵抗等。其中，相对缺乏胰岛素的原因包括胰岛β细胞去分化。
5、胰岛β细胞去分化是指成熟的β细胞失去其成熟细胞的特征，丧失部分或全部胰岛素分泌能力，出现祖细胞特征并可能转分化为胰岛其他细胞。其主要特征有两个：β细胞特异基因表达的改变和相应的细胞形态功能的改变。在成熟的β细胞中，当高糖诱导氧化应激时，foxo1会受pi3k/akt信号通路调节，进入细胞核，并通过过氧化物酶体增殖剂激活受体α抑制脂质氧化，促进mafa和neruod1的表达，增加胰岛素的合成与分泌。但是随着细胞氧化应激的出现和加剧，foxo1表达逐渐下调，导致pdx1、nkx6.1、ins-1等转录因子水平降低，胰岛素分泌合成减少；同时foxo1缺乏的β细胞会恢复ngn3的表达，出现内分泌祖细胞的表型，发生去分化的现象。
6、本专利技术首次发现麦冬皂苷d可以通过调控grp78/ddit3/foxo1信号通路来改善高糖诱导的大鼠胰岛细胞瘤细胞(ins-1细胞)的去分化情况，增加胰岛素的分泌，进而起到治疗糖尿病的作用。
7、grp78/ddit3/foxo1信号通路在胰岛β细胞发生去分化中起着重要的作用，通过grp78/ddit3调控内质网应激，进而影响胰岛β细胞的foxo1通路。高糖诱导会引起grp78\ddit3的表达增加，从而诱发内质网应激，下游抑制foxo1的表达，从而细胞发生去分化现象。
8、同时，研究发现麦冬皂苷d可以促进atp2a2表达，影响atp-ca2+通道，促进细胞的胰岛素分泌，进而达到降糖的作用。
9、第二方面，本专利技术还提供了麦冬皂苷d在制备治疗高糖诱导的胰岛β细胞去分化异常的相关疾病的药物中的应用，该药物为通过抑制内质网应激和氧化应激以抑制细胞质中的foxo1的表达，抑制胰岛β细胞去分化的药物；
10、其中抑制氧化应激包括抑制活性氧和线粒体超氧化物歧化酶的生成；抑制内质网应激包括抑制grp78和/或ddit3的表达。
11、第三方面，本专利技术还提供了麦冬皂苷d在制备foxo1表达异常的相关疾病的药物中的应用。
12、研究证明，foxo1(叉头框转录因子o1)，也称fkhr，在细胞增殖和癌症生物学中起着重要作用。其表达异常与多种肿瘤或其他疾病的发生有关，如过表达与横纹肌肉瘤、乳腺癌及卵巢癌等有关，低表达与肝癌、结肠癌和前列腺癌有关。同时，foxo1缺乏引起的胰岛β细胞去分化是导致t1dm和t2dm中胰岛β细胞功能衰竭的主要原因之一。
13、本专利技术的试验结果表明，高糖会使胰岛细胞发生内质网应激、氧化应激，从而引起胰岛β细胞的foxo1的表达降低，从而引起去分化。给予麦冬皂苷d后细胞的foxo1的表达明显增加。
14、第四方面，本专利技术还提供了麦冬皂苷d在制备atp2a2表达促进剂中的应用。
15、atp2a2是钙离子转运atp酶a2，其编码的serca2a-c广泛分布于人体内的多种细胞中。有研究表明，atp2a2的异常表达可能会导致包括darier病(dd)等在内的一系列疾病，其变异还与肺癌、头颈部鳞状细胞等相关。
16、atp-ca2+通道与胰岛素的分泌有着直接的联系，atp-ca2+通道受阻，将影响胰岛素的分泌。本专利技术的试验结果表明，麦冬皂苷d可以改善去分化的ins-1细胞的atp-ca2+通道，使得atp2a2的表达增加，进而促进胰岛素的分泌。
17、第五方面，本专利技术还提供了一种治疗2型糖尿病的药物，药物含有麦冬皂苷d；该药物还包括药学上可接受的活性成分和载体。
18、本专利技术具有以下有益效果：
19、本专利技术首次提出麦冬皂苷d通过抑制grp78/ddit3/foxo1信号通路，并且改善细胞内质网应激、氧化应激，atp-ca2+通道，促进胰岛素的分泌。进而表明麦冬皂苷d是2型糖尿病潜在的治疗药物。
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【技术保护点】
1.麦冬皂苷D在制备治疗糖尿病药物中的应用，其特征在于，所述糖尿病包括2型糖尿病。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为抑制高糖诱导的胰岛β细胞去分化或促进ATP2A2表达以促进胰岛素分泌，降低患者血糖的药物。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述麦冬皂苷D的使用浓度为20-85μg/ml。
4.麦冬皂苷D在制备治疗高糖诱导的胰岛β细胞去分化异常的相关疾病的药物中的应用，其特征在于，所述药物为通过抑制内质网应激和氧化应激以抑制细胞质中的FOXO1的表达，抑制胰岛β细胞去分化的药物；
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述麦冬皂苷D的使用浓度为20-85μg/ml。
6.麦冬皂苷D在制备FOXO1表达异常的相关疾病的药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述麦冬皂苷D的使用浓度为20-85μg/ml。
8.麦冬皂苷D在制备ATP2A2表达促进剂中的应用。
9.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述麦冬皂苷D的使用浓度为20-85μg/ml。
10.一种治疗2型糖尿病的药物，其特征在于，所述药物含有麦冬皂苷D；
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【技术特征摘要】
1.麦冬皂苷d在制备治疗糖尿病药物中的应用，其特征在于，所述糖尿病包括2型糖尿病。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为抑制高糖诱导的胰岛β细胞去分化或促进atp2a2表达以促进胰岛素分泌，降低患者血糖的药物。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述麦冬皂苷d的使用浓度为20-85μg/ml。
4.麦冬皂苷d在制备治疗高糖诱导的胰岛β细胞去分化异常的相关疾病的药物中的应用，其特征在于，所述药物为通过抑制内质网应激和氧化应激以抑制细胞质中的foxo1的表达，抑制胰岛β细胞去分化的...
【专利技术属性】
技术研发人员：宋健平，邓长生，张红英，员月明，
申请(专利权)人：广州中医药大学科技产业园有限公司，
类型：发明
国别省市：
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