【技术实现步骤摘要】
本专利技术总的来说涉及新的化合物及该化合物用于治疗性用途的方法。更具体来说，本专利技术涉及一类新的治疗剂，它们是安全有效的jak抑制剂。本专利技术还涉及这些化合物的药物组合物和它们的制备方法以及针对各种不同疾病和障碍的用途。
技术介绍
1、janus激酶(jak)是一类细胞内非受体型酪氨酸激酶，其通过janus激酶-转录信号转导激活物(jak-stat)途径转导细胞因子介导的信号。在人类的jak酶家族中存在4个成员，即jak1、jak2、jak3和tyk2。该家族由两个相邻的激酶结构域jh1和jh2的存在来定义，其中jh1执行参与途径激活的磷酸化，而jh2调控jh1的功能。(thomas等，2015 britishjournal of cancer 113,365–371)。
2、这些细胞质酪氨酸激酶与膜细胞因子受体例如共同γ-链受体和糖蛋白130(gp130)跨膜蛋白结合。(murray等，2007 immunol.178(5):2623-2629)。大约40种细胞因子受体通过这四种jak与它们的7种下游底物即stat家族成员的组合发出信号。(ghoreschi等，2009 immunol rev.228(l):273-287)。
3、所述jak-stat信号传导途径通过细胞外部的化学信号与细胞核的通讯，通过转录引起基因的激活，在许多基础生物学过程例如凋亡和炎症中发挥重要作用。功能失调的jak-stat途径可能引起大量疾病，例如癌症和影响免疫系统的疾病。
4、对jak抑制剂作为抑制jak家族
5、用于治疗癌症的不易产生耐药性的jak抑制剂的开发仍然具有挑战性，但对提高此类药物的长期有效性来说是必需的。在广阔的治疗领域内，对与现有治疗剂相比具有提高的效能和极小副作用并且还不易产生或可以克服耐药性的jak抑制剂，存在着迫切需求。
技术实现思路
1、本专利技术提供了新的选择性强效化合物，它们是口服和/或局部可利用的，和/或适合于胃肠(gi)道局限性和/或局部给药。这些治疗药剂是安全有效的jak抑制剂，并且可能表现出比目前可用的药物更少和/或更小的副作用。本专利技术提供了这些化合物的药物组合物和它们的制备和使用方法。
2、本文公开了一系列新的jak抑制剂，它们被特别设计以契合潜在地适用于(i)口服给药或(ii)gi和/或皮肤局部使用的情况。对于被设计用于口服给药的化合物来说，它们对于jak2来说是强效的并具有超过其他jak激酶的选择性以及良好的整体药物特性。对于潜在适合于gi限制性或皮肤局部使用的化合物来说，它们被设计成显示出强的泛jak活性，包括jak1和/或tyk2。具体来说，这些化合物被设计成显示出极少的口服吸收以限制系统性暴露，但在作用位点处特别是胃肠中显示出高暴露。
3、这个新的抑制剂类别表现出非凡的效能曲线，在km atp浓度下具有低纳摩尔范围内的jak2 ic50值。这些化合物中的某些还显示出对jak1和/或tyk2的非凡效能。
4、一方面，本专利技术总的来说涉及一种具有结构式(i)的化合物：
5、
6、其中
7、x是n或crx，其中rx是r’、卤素、cn或or’；
8、z1和z2中的每个独立地选自n和cr’，前提是z1和z2中的一者是n并且另一者是cr’；
9、r1是cl；
10、r2是任选地包含一个或多个选自n、o和s的杂原子的c1-c16脂族基团，其中所述脂族基团任选地被卤素、or’、nrr’、cn、conrr’、nrcor’和c1-c6烷基中的一者或多者取代，所述一者或多者进而任选地被f、or’或nrr’取代；
11、r3是r’、卤素或cn；
12、r4’是h或c1-c6烷基；
13、r4是-chr”-r5，其中r”是h或c1-c6烷基，并且r5是cn、cf3、or’或其中0至4个碳原子被一个或多个选自n、o和s的杂原子代替的c1-c11脂族基团，其中所述脂族基团任选地被卤素、or’、nrr’、cn、conrr’、nrcor’和c1-c6烷基中的一者或多者取代，所述一者或多者进而任选地被f、or’或nrr’取代；并且
14、r和r’中的每个独立地是氢或c1-c12未取代或取代的烷基，
15、或其可药用形式或同位素衍生物。
16、另一方面，本专利技术总的来说涉及一种具有结构式(i)的化合物：
17、
18、其中
19、x是n或crx，其中rx是r’、卤素、cn或or’；
20、z1和z2中的每个独立地选自n和cr’，前提是z1和z2中的一者是n并且另一者是cr’；
21、r1是ch3；
22、r2是任选地包含一个或多个选自n、o和s的杂原子的c1-c16脂族基团，其中所述脂族基团被cn、conrr’或nrcor’中的一者或多者取代，所述一者或多者进而任选地被f、or’或nrr’取代；
23、r3是r’、卤素或cn；
24、r4’是h或c1-c6烷基；
25、r4是-chr”-r5，其中r”是h或c1-c6烷基，并且r5是cn、cf3、or’或其中0至4个碳原子被一个或多个选自n、o和s的杂原子代替的c1-c11脂族基团，其中所述脂族基团任选地被卤素、or’、nrr’、cn、conrr’、nrcor’和c1-c6烷基中的一者或多者取代，所述一者或多者进而任选地被f、or’或nrr’取代；并且
26、r和r’中的每个独立地是氢或c1-c12未取代或取代的烷基，
27、或其可药用形式或同位素衍生物。
28、另一方面，本专利技术总的来说涉及一种具有结构式(i)的化合物：
29、
30、其中
31、x是n或crx，其中rx是r’、卤素、cn或or’；
32、z1和z2中的每个独立地选自n和cr’，前提是z1和z2中的一者是n并且另一者是cr’；
33、r1是ch3；
34、r2是任选地包含一个或多个选自n、o和s的杂原子的c3-c16脂族基团，其中所述脂族基团被0-4个本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种化合物或其可药用盐或同位素衍生物，所述化合物具有结构式(I)：
2.权利要求1所述的化合物，其中R2是被CN取代的C1-C2烷基。
3.权利要求2所述的化合物，其中R2是CH2CN。
4.权利要求1或2所述的化合物，其中R4是CH2CN。
5.权利要求1所述的化合物，其中R2是CH2CN并且R4是CH2CN，所述化合物具有以下结构：
6.权利要求1所述的化合物，其选自以下组成的组：
7.一种药物组合物，其包含在哺乳动物包括人类中有效治疗或减轻一种或多种疾病或障碍的根据权利要求1-6中任一项所述的化合物和可药用赋形剂、载体或稀释剂。
8.权利要求7所述的药物组合物，其适合于口服给药、局部给药或GI局限性给药。
9.权利要求7所述的药物组合物，其可用于治疗或减轻一种或多种炎性疾病、免疫介导性疾病和癌症或相关疾病或障碍。
10.一种单位剂型，其包含根据权利要求7所述的药物组合物。
【技术特征摘要】
1.一种化合物或其可药用盐或同位素衍生物，所述化合物具有结构式(i)：
2.权利要求1所述的化合物，其中r2是被cn取代的c1-c2烷基。
3.权利要求2所述的化合物，其中r2是ch2cn。
4.权利要求1或2所述的化合物，其中r4是ch2cn。
5.权利要求1所述的化合物，其中r2是ch2cn并且r4是ch2cn，所述化合物具有以下结构：
6.权利要求1所述的化合物，其选自以下组成的组...
【专利技术属性】
技术研发人员：万昭奎，迈克尔·劳伦斯·巴斯克斯，李晓东，
申请(专利权)人：凌科药业杭州有限公司，
类型：发明
国别省市：
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