糠酸莫米松脂质体乳膏制造技术

一种以糠酸莫米松为活性成分的，脂质体囊泡直径小于８００ｎｍ的脂质体药物组合物，该组合物作为活性成分的糠酸莫米松０．０２５％～０．２％，磷脂０．５％～６％，亲脂性添加剂０～１％，用于保藏所述药物组合物的抗氧化剂０．０１～１％，将ｐＨ值保持在５－７．５的ｐＨ缓冲剂，保湿剂３％～１５％，油相成分２０％～３０％，抗菌防腐剂０．０１％－０．１％，还有余量的水组成，用于治疗人或动物的皮肤疾病。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种脂质体制剂，特别涉及种含有糠酸莫米松脂质体的乳膏。
技术介绍
糠酸莫米松(mometasonefiaroate, CAS83919-23-7)，其分子式如下: 0^/ 广糠酸莫米松乳膏商品名为Elocon，是先灵公司(Schering Corporation)于1988年首先开 发上市。目前仅有 0.1 % —种规格，Elocon乳膏的说明书中 (http:〃www.fda.gov/cder/pediatric/labels/Mometasone%20Cream.pdf)公开了其主要成分是 糠酸莫米松0.1%;辅料己烯乙二醇(hexylene glycol),磷酸、丙二醇单硬脂酸酸酯(55% 单酯)、十八醇、鲸蜡硬脂醇醚-20 (ceteareth-20)、 二氧化钛、辛烯基琥珀酸铝淀粉、白蜡、 白凡士林、纯化水，然而该药也存在着一般皮肤用糖皮质激素制剂副作用，如对HPA轴的抑 制、长期大量使用造成的柯兴氏综合症(Cushing's)如会引起皮肤变薄，皮肤表明毛细血管 扩张，以及会造成皮肤松弛、诱发痤疮、造成头发毛囊感染，毛发过度生长，皮肤过敏反应， 以有可能造成生理周期紊乱。脂质体(liposome)是将药物包封于类脂双分子层所形成的超微球装载体制剂，具有亲 水性和疏水性双重特性，可以包裹亲脂性、两性、水溶性及大分子药物。脂质体类似细胞结 构，兼有生物相容性和生物降解性。而皮肤外用药治疗成功的关键是药物必须透过角质层到 达病变部位达到有效治疗浓度并维持一定时间。作为皮肤局部给药载体，脂质体具有良好的 皮肤促透作用，皮肤耙向作用。中国专利申请CN200380107482.0公开了一种包含水溶性糖皮质激素的脂质体制剂，但该 申请的技术方案仅公开了适用于水溶性的糖皮质激素如地塞米松磷酸钠等。中国专利申请CN200580035942.2公开了一种糖皮质激素和糖皮质激素衍生物的脂质体 组合物，然而该申请的技术方案仅公开了适用于两亲弱碱性糖皮质激素如甲泼尼龙琥珀酸钠， 并且该申请说明书中指出疏水性的糖皮质激素(GC)难以装入脂质体中(说明书第6页)。 从该申请公开的内容我们可以得出，如糠酸莫米松这样的疏水性糖皮质激素难以装入脂质体 种。中国专利ZL 01812895.5公开了一种含疏水性糖皮质激素丙酸氯倍他索的脂质体制剂， 该专利技术公开的技术方案中，优选制成为凝胶剂，然而该专利中公开的技术方案中，作为亲脂 性添加剂的胆固醇与磷脂的用量只比为1: 1 1: 3，而脂质体囊泡的直径高达2000-5000nm，在实验中我们发现，由于该专利技术公开的技术方案所采用的脂质体囊泡直径较大，影响了药物 的渗透吸收，无法充分发挥皮肤外用脂质体给药的优点。为克服上述现有糠酸莫米松外用制剂中的缺陷，本专利技术提供一种以糠酸莫米松为活性成
技术实现思路
:分的，脂质体囊泡直径小于800nm的脂质体乳膏，所述的乳膏由以下组分构成作为活性成分的糠酸莫米松0.025% 0.2%，磷脂0.125% 6%，亲脂性添加剂0 1%， 用于保藏所述药物组合物的抗氧化剂0.01 1%，将pH值保持在5-7.5的pH缓冲剂，保湿剂 3% 15%，油相成分20% 30%，抗菌防腐剂0.01%-0.1%，还有余量的水。 以上所述的百分比均为占药物组合物的重量百分比。本专利技术所述的脂质体药物组合物中，脂质体囊泡直径为小于800nm的双层囊或多层囊。 本专利技术所述的磷脂包括但不仅限于磷脂酰胆碱如二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰 胆碱，磷脂酰甘油如二棕榈酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油，磷脂酰丝氨酸如二棕榈酰 磷脂酰丝氨酸、二硬脂酰磷脂酰丝氨酸，大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂中的一 种或几种，优选大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂中的一种或几种。所述磷脂与活 性成分的重量比为5 30: 1，优选10 20: 1。所述的亲脂性添加剂包括但不仅限于胆固醇、磷脂酸、硬脂胺，优选胆固醇，我们意外的发现与现有技术相比，当其中所述的亲脂性添加剂的用量与与磷脂的比例为0 1: 5时即 可制得所述的脂质体，优选h 15 1: 8，最优选为l: 10。所述的抗氧化剂的优选乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其碱金属盐、抗坏血酸、a—生育 酚和2， 6-二叔丁基对甲酚(BHT)、焦亚硫酸钠，特别优选乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其 碱金属盐和/或a _生育酚，所述的抗氧化剂的用量优选为0.05% 0.3%。所述的抗菌防腐剂可以包括但不仅限于苯甲酸、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯(尼泊金)，包 括尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯中的一种或几种，特别优选对羟基苯甲酸酯(尼泊 金)，所述的抗菌防腐剂用量优选为0.1%。所述的pH缓冲剂可以包括磷酸/磷酸盐缓冲剂、醋酸/醋酸盐缓冲剂、拧檬酸/拧檬酸盐缓 冲剂、硼酸/硼酸盐缓冲剂，优选磷酸/磷酸盐缓冲剂，特别优选pf^6.5的磷酸盐缓冲剂。所述的保湿剂包括但不仅限于丙三醇、丙二醇、山梨醇，优选丙三醇。所述的保湿剂用 量优选4%~10%，特别优选5%。所述的水优选蒸馏水所述的油相成分由包括油相成分中的固体、稠度调节剂、乳化剂中的一种或几种。 所述的油相成分中的固体包括但不仅限于硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级醇的一种或几种，所述的高级醇为16 22个碳原子的一元醇，优选十六醇和/或十八醇，所述的油相成分用量为1% 15%。所述的稠度调节剂包括但不仅限于凡士林、液体石蜡、植物油中的一种或几种，优选凡 士林和/或液状石蜡，所述的稠度调节剂的用量为5% 20%。所述的乳化剂，包括但不仅限于皂类乳化剂、聚氧乙烯醚的衍生物，优选作为皂类乳化 剂的单硬脂酸甘油酯和/或作为聚氧乙醚类乳化剂的平平加A-20，所述乳化剂的总用量为0 18%，优选皂类乳化剂用量为0.5 10%，聚氧乙醚类乳化剂用量为0.5% 8%。所述的高级醇在乳膏中也同时起到表面活性剂的作用。本专利技术所述的百分比均为相对药 物组合物的重量百分比。所述乳膏基质的组成不仅限于本专利技术技术方案所述，还包括任何可以用于制备乳膏剂基 质的组成，所述的基质成分的组成可以参考《药剂学》(第五版，崔福德，2003年出版)中所公开的方案。本专利技术所述的药物组合物可以用以下方法配制(1) 脂质体溶液的配制方法l.称取处方量的糠酸莫米松、磷脂、亲脂性添加剂、抗氧化剂，溶于适量 低沸点溶媒中，所述的低沸点溶媒包括但不仅限于二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢 呋喃、丙酮、乙醚、二氯甲烷、三氯甲垸中的一种或几种，优选二氯甲垸和甲醇 体积比为1: 1的混和溶剂。将所得溶液在低温下(30 4(TC，优选37'C，必要 时加以一定的真空度)蒸发除去溶媒，在容器壁上形成一层膜，加入处方量的用pH缓冲剂调节好pH值的水，的用超声分散，过0.8ixm滤膜，得到脂质体溶液。 方法2.称取处方量的糠酸莫米松、磷脂、亲脂性添加剂、抗氧化剂，溶于适量 低沸点的溶媒中，所述溶媒包括但不仅限于甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮中、乙 醚中的一种或几种，优选乙醇或乙醚；将此溶液缓慢注入处方量用pH缓冲剂调 好pH值的水中，在30 40'C下低温蒸发(必要时减压)，除去溶媒。将剩余溶液 用高压均质机在1000 1500bar压力下处理至澄清，过0.8 u 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种糠酸莫米松外用脂质体药物组合物，所述的药物组合物由以下组分构成：作为活性成分的糠酸莫米松０．０２５％－～０．２％，磷脂０．１２５％～６％，亲脂性添加剂０～１％，用于保藏所述药物组合物的抗氧化剂０．０１～１％，将ｐＨ值保持在５－７．５的ｐＨ缓冲剂，保湿剂３％～１５％，油相成分２０％～３０％，抗菌防腐剂０．０１％－０．１％，以及余量的水。

【技术特征摘要】
1、一种糠酸莫米松外用脂质体药物组合物，所述的药物组合物由以下组分构成作为活性成分的糠酸莫米松0.025％-～0.2％，磷脂0.125％～6％，亲脂性添加剂0～1％，用于保藏所述药物组合物的抗氧化剂0.01～1％，将pH值保持在5-7.5的pH缓冲剂，保湿剂3％～15％，油相成分20％～30％，抗菌防腐剂0.01％-0.1％，以及余量的水。2、 如权利要求1所述的药物组合物，其特征是所述的脂质体囊泡直径为小于800nm的双层 囊或多层囊。3、 如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征是，所述的磷脂为磷脂酰胆碱如二棕榈酰磷 脂胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱，磷脂酰甘油如二棕榈酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油， 磷脂酰丝氨酸如二棕榈酰磷脂酰丝氨酸、二硬脂酰磷脂酰丝氨酸，大豆卵磷脂、氢化大豆 卵磷脂、蛋黄卵磷脂中的一种或几种。所述磷脂与活性成分的重量比为5 30: 1。4、 如权利要求1至3中任一所述的药物组合物，其特征是所述的亲脂性添加剂优选胆固醇，...

【专利技术属性】
技术研发人员：李静，李娜，陈松，行健，
申请(专利权)人：天津金耀集团有限公司，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]