芳基硫脲及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一类芳基硫脲及其制备方法和用途，如下具体有通式Ｉ的化合物。这类具有芳基取代硫脲的新化合物展示有非常高的抑制肿瘤细胞生长的活性，尤其对于ＶＥＧＦＲ高表达的ＨＵＶＥＣ细胞的生长具有显著的抑制效果，半数抑制率在１０μｇ／ｍＬ都大于７０％。本发明专利技术也提供了这类化合物的制备方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及芳基硫脲新化合物、合成及其抑制VEGFR-2的用途，更具体地说，是含 芳基硫脲化合物作为高效的靶向VEGFR的抗肿瘤药及其合成和用途，属药物领域。
技术介绍
血管内皮生长因子受体(Vascular Endothelial Growth FactorRec印tor， VEGFR)酪氨酸激酶因其在介导肿瘤血管生成过程中的关键作用，是目前最受关注的抗肿瘤 药物设计革巴标[Sebolt—Leopold， J. S. ;English， J. M. ， Mechanisms of drug inhibition of signalling molecules. Nature2006，441， (7092) ，457-62]。这个生长因子受体家族现 发现了三个调控跨膜糖蛋白受体[Neufeld， G. ;Cohen， T. ;Gengrinovitch， S. ;Poltorak， Z. ， Vascular endothelial growth factor(VEGF)and its receptors. FASEB J1999, 13， (1)，9-22. ] :VEGFR-l(Fms-like Tyrosine Kinase, Flt-1) 、VEGFR-2(Kinase Insert Domain Containing Rec印tor，KDR/Fsk-1)禾PVEGFR-3。像其它蛋白激酶一样，它们通过催 化转移ATP末端磷酸，把细胞生长信号转移到靶蛋白基体的酪氨酸残基上，由此调控着许 多生命过程，如细胞增殖，生长，转移和凋亡等。 VEGFR-2是单次跨膜蛋白，与所有VEGFR —样，分为膜外的配体结合域、跨膜 区和膜内的酪氨酸激酶域。VEGFR-2的膜外区结构柔性大，在与VEGF结合前后其构象 变化也大，因此不是小分子化合物的理想作用靶点。VEGFR-2膜内酪氨酸激酶域分为 几个重要的功會g区[Crystal structure of the kinasedomain of human vascular endothelial growth factor receptor 2 :a keyenzyme in angiogenesis. Structure 1999,7， (3) ，319-30.] :A)连接两个蛋白小叶的绞链区；B)两小叶之间扁平的三磷酸腺苷 (AdenosineTri-Phosphate， ATP)结合域；C)富含甘氨酸的核苷结合环，催化环，高度柔性 的活化环和激酶插入域。小分子抑制剂与ATP竞争性地与酶结合，阻止酶的活化，从而阻断 VEGF的信号传导通路，达到抑制VEGF介导的血管生成的目的。因此，VEGFR-2膜内酪氨酸 激酶域的ATP结合域自然地成为理想的小分子抑制剂的结合位点。 目前为止，VEGFR-2的抑制剂研究取得了比较大的进展。索拉非尼(nexavar， sorafenib)是由美国Onyx制药公司和德国拜尔公司开发的针对VEGFR-2， VEGFR-3， RAF/ MEK/ERK等信号途径的多靶点抗肿瘤药物，它在临床前实验中能有效地抑制肿瘤细胞的 增殖和血管的生成。在转移性肾细胞癌的临床III期试验中，索拉非尼显著地提高了患 者的总生存期[Preclinicaloverview of sorafenib， a multikinase inhibitor that targets both Rafand VEGF and PDGF receptor tyrosine kinase signaling. Mol Cancer Ther2008，7， (10) ， 3129-40.]。另一个能作用于VEGFR-2的TKI药物是辉瑞公司的舒尼替 尼(sutent， sunitinib)，在随机临床III期治疗中，舒尼替尼成功地抑制了对伊马替尼产 生抗性的胃肠道间质瘤患者的肿瘤发展[Efficacyand safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinalstromal tumour after failure of imatinib :a randomised controlledtrial. Lancet 2006,368， (9544)，1329-38.]。5 现有药物还是不能完全满足临床用药的需求，因此目前药物研发者还在积极地寻 找新的具有VEGFR-2抑制作用的化合物。如CN101056871A、CN101052634A公开了作为VEGFR 激酶抑制剂的邻氨基苯甲酰胺吡啶脲类化合物。CN1972925A公开了一类具有VEGFR激酶抑 制作用的双芳基脲衍生物，但通式中取代基定义的多种基团化合物从未实施，并且与已公 开的取代基化合物有较大的性质差异，因此我们无法预见通式中包含的硫脲类化合物是否 具有VEGFR激酶抑制活性及其药物安全性能。
技术实现思路
本专利技术的技术方案是提供一类具有抑制血管内皮生长因子受体信号传导的芳基 硫脲类新化合物。本专利技术的技术方案是提供一类芳基硫脲化合物的制备方法及用途。 本专利技术提供的一类芳基硫脲化合物，具有如下结构I 其中，R为C6—1Q芳基，C4_C8杂芳基，取代的C6—1Q芳基，取代的C4_C8杂芳基，所述 的C6—1Q芳基或C4-C8杂芳基被一个或多个以下基团取代-CN、 -CF3、 -N02、 -CO具、-C(O)NR^' 、 、 、卤素或至多全卤代； &和R/独立的选自H， C卜1Q烷基，C6—14芳基，C3—13杂芳基，至多全卤代的C卜1Q烷基。 本专利技术所述化合物优选自<formula>formula see original document page 6</formula> 化合物1<formula>formula see original document page 6</formula> 化合物2<formula>formula see original document page 6</formula> 化合物3<formula>formula see original document page 7</formula><formula>formula see original document page 8</formula> 化合物16本专利技术式I化合物的合成如下反应式所示<formula>formula see original document page 9</formula> 具体的说，以异硫腈酸酯(II)及[4-(4-氨基苯甲氧基)(2-吡啶基)]_^甲基甲 酰胺(III)为原料，在溶剂中混合直接縮合得到芳基硫脲衍生物。其中，溶剂选自乙腈，乙 酸乙酯，甲醇，乙醇，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基亚砜(DMSO)。反应温度为20-10(TC， 一般在室温下或溶剂的回流温度下进行反应。[4-(4-氨基苯甲氧基)(2-吡啶基)]-N-甲 基甲酰胺(III)与异硫本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类芳基硫脲类化合物，结构通式为：　　＊＊＊　（Ⅰ）　　其中Ｒ为Ｃ↓［６－１０］芳基，Ｃ↓［４］－Ｃ↓［８］杂芳基，取代的Ｃ↓［６－１０］芳基或取代的Ｃ↓［４］－Ｃ↓［８］杂芳基。

【技术特征摘要】
一类芳基硫脲类化合物，结构通式为其中R为C6-10芳基，C4-C8杂芳基，取代的C6-10芳基或取代的C4-C8杂芳基。F2009102061390C0000011.tif2. 根据权利要求l所述的芳基硫脲类化合物，其特征在于所述的CV,。芳基或CfCs杂 芳基被一个或多个以下基团取代广CN、-CF3、-N02、-CO具、-C(0)NR凡'、-OR、-SR卤素或至 多全卤代；其中，&和IV为H、1Q垸基、C6—14芳基、CV,3杂芳基或至多全卤代的C卜w烷基。3. 权利要求2所述的芳基硫脲化合物，其特征在于所述的化合物为 <formula>formula see original document page 2</formula>化合物1化合物2化合物3 <formula>formula see original document page 2</formula>化合物4化合物5化合物6<formula>formula see original document page 2</formula>CONHCH <formula>formula see original document page 2<...

【专利技术属性】
技术研发人员：金毅，姬建新，李炎飞，左承森，
申请(专利权)人：中国科学院成都生物研究所，
类型：发明
国别省市：90[中国|成都]