本发明专利技术涉及一种碳青霉烯类化合物侧链的含量测定方法，包括如下步骤：（１）将碳青霉烯类化合物侧链溶于溶剂中；（２）用碘滴定液滴定；（３）将滴定结果用空白试验校正；（４）按下式计算侧链的含量：Ｘ＝（Ｃ（１／２Ｉ↓［２］）×（Ｖ－Ｖ↓［０］）×Ｍ）／Ｗ×１００％。本发明专利技术的测定方法操作简单、快速，能准确反映侧链的真实含量，不仅适用于含量测定，还可用于指导反应进程。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药领域，具体涉及一种。
技术介绍
随着近年来抗生素耐药问题日趋明显，多药耐药性菌株屡见报道，除了需要对抗生素的使用进行更为合理的控制外，临床上亟需开发新一代拥有高效抗菌活性的新型抗感染治疗药物，碳青霉烯类化合物的出现，满足了这种需要。碳青霉烯(carbapenem)类化合物是20世纪70年代发展起来的新型结构的(3-内酰胺类抗生素。先后上市的有亚胺培南(imipenem)、帕尼培南(panipenem)、美罗培南(meropenem)、比阿培南(biapenem)、厄他培南(ertapenem)和多尼培南(doripenem)等。由于该类药对革兰氏阳性、革兰氏阴性菌、需氧菌和厌氧菌等均具有超广谱强效抗菌作用，并有良好的组织渗透性，对各种细菌感染疗效优异，毒副作用少。近几年来-直受到人们的关注。碳青霉烯类化合物的结构都是由母核和侧链两部分构成，母核部分基本相同，而且已经产业化生产；侧链部分则不尽相同，但都有一个共同的特点，就是侧链都含有巯基。侧链通过该巯基与母核对接，经过一系列反应，得到产品。由于该类药大多都是注射剂，产品质量至关重要。侧链中间体的纯度，直接影响对接反应的结果。如果测定侧链的纯度不准确，就无法确定母核与侧链的投料比，造成原料的浪费，而且给后处理造成很大的困难，使生产成本大幅上升；更严重的是可能造成最终产品质量不合格。侧链的合成过程中有可能产生大量的无机盐(如氯化钠、碳酸钠、氯化铵)和有机盐，(如乙酸钠、甲酸钠)。某些侧链在水中溶解度较大，而反应液中又有大量的有机盐和无机盐与之共存，这些与产品共存的盐很难通过常规的方法除去。为了获得高纯度的侧链需要反复精制，即使经过反复精制，是否能达到合理的纯度，也无法证明，所以真正意义上的分离十分困难。现有技术中碳青霉烯类化合物侧链的含量测定一般都采用HPLC法。但这种含量测定方法的缺点是显而易见的反应过程中产生的无机盐和有机盐在HPLC中没有吸收峰，所以如果采用HPLC面积归一化法不能准确反映侧链的含量，而且受到对照品的限制，无法准确、快速的进行测定。基于碳青霉烯类化合物巨大的应用前景，人们一直迫切希望找到一种简单、快速，而且能准确反映碳青霉烯类化合物侧链真实含量的通用的测定方法。
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利技术提供了一种。本专利技术的测定方法包括如下步骤-(1) 将碳青霉烯类化合物侧链溶于溶剂中；(2) 用碘滴定液标定；(3) 将滴定结果用空白试验校正；(4) 按下式计算侧链的含量y(l/2/2)x(F母Mx腿其中，C (丄12):碘滴定液摩尔浓度；2V:为滴定碳青霉烯类化合物侧链时消耗碘滴定液的体积，ml;V(l:为滴定空白时消耗的碘滴定液的体积，ml;M:为碳青霉烯类化合物侧链的摩尔分子量；W:为样品称样量，mg;X:为所测样品的含量，mg。其中，歩骤(1)中所述的碳青霉烯类化合物侧链优选自如下化合物化合物l:比阿培南侧链6， 7-二氢-6-巯基-5 H-吡唑[l， 2-a][l， 2， 4]三氮唑内錄氯化物；化合物2:关罗培南侧链(2S,4S) -4-巯基-1-(对硝基苄氧羰基)-1-吡咯垸-2-(N， N-二甲基)甲酰胺；化合物3:帕尼培南侧链(3S)-1-(对硝基苄氧羰酰乙酰亚胺)-3-巯基吡咯烷；化合物4:厄他培南侧链(2S,4S)-l-对硝基苄氧羰基-2-[(3-对硝基苄氧酰基)苯氨甲酰基]-4-巯基吡咯烷；化合物5:亚胺培南侧链N-[(N-对硝基苄氧羰基)亚胺甲撑基]胺基乙基硫醇；化合物6:多尼培南侧链(2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-(N-氨磺酰氨基)甲基-4-巯基吡咯院；化合物7:多尼培南侧链(2S,4S)-l-对硝基苄氧羰基-2-(N-对硝基苄氧羰基-4-氨磺酰氨基)甲基-4-巯基吡咯烷；化合物8:多尼培南侧链(28，48)-1-叔丁氧羰基-2-(^叔丁氧羰基-4-氨磺酰氨基)甲基-4-巯基吡咯烷。进步优选自6， 7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1, 2-a][1， 2， 4]三氮唑内鑰氯化物；(2S，4S) -4-巯基-1-(对硝基苄氧羰基)-1-吡咯垸-2-(N， N-二甲基)甲酰胺；(3S) -1-(对硝基苄氧羰酰乙酰亚胺)-3-巯基吡咯烷；(2S，4S)-l-对硝基苄氧羰基-2-[(3-对硝基苄氧酰基)苯氨甲酰基]-4-巯基吡咯烷；N-[(N-对硝基节氧羰基)亚胺甲撑基]胺基乙基硫醇；(:2S,4S)-l-对硝基苄氧羰基-2-(N-对硝基苄氧羰基-4-氨磺酰氨基)甲基-4-巯基吡咯烷。最优选为6， 7-二氢-6-巯基-5 H-吡唑[l， 2-a][1， 2， 4]三氮唑内鐵氯化物。歩骤(1)中所述的溶剂选自(a)水，(b)缓冲液，(c)水和有机溶剂的混合溶剂，(d)缓冲液和有机溶剂的混合溶剂；所述的水优选为新沸过放冷的水；所述的缓冲液优选pH4--8，进-一歩优选S氨-氯化铵缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、枸橼酸-磷酸氢二钠、醋酸-醋酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液；所述的有机溶剂优选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、二氧六环和二甲基甲酰胺，最优选四氢呋喃。所述步骤(2)中，碘滴定液的浓度优选为0.05-0.1mol/L。所述步骤(2)中，在用碘滴定液滴定前，还包括加入指示剂的歩骤，所述的指示剂优选为淀粉或亚甲蓝指示液。所述歩骤(2)中，在用碘滴定液滴定时，还包括接近终点时加入指示剂的歩骤，所述的指示剂优选为淀粉或亚甲蓝指示液。碳青霉烯类化合物侧链用量优选为O.]-lg;淀粉指示液用量优选为l-5ml;亚甲蓝指示液用量优选为0.05-0.3ml。在用碘滴定液进行标定吋，终点的判断为(1) 加入淀粉指示液，滴定至溶液呈浅蓝色不褪；(2) 加入亚甲蓝指示液，滴定至溶液呈绿色不褪；(3) 不加指示液，滴定至溶液呈浅黄色不褪。对有机化合物进行HPLC测定， 一般采用归一化法，这具有简单、快速的特点，适十反应的监测；进行精确的含量测定，则需要内标法或外标法。通常情况下，HPLC测定方法具有化学测定方法无法比拟的优势。但内标法和外标法需要符合要求的对照品，这对于某些碳青霉烯类化合物侧链来说，如6， 7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1， 2-a][1， 2， 4]三氮唑内総氯化物， 是非常困难的；而且由于某些侧链中含有大量在HPLC中无吸收的盐类物质，利用归一化法 不能真实反应侧链的纯度。所以，利用HPLC法无法建立碳青霉烯类化合物侧链的通用测定 方法。考虑到侧链产品中的杂质只含有无机盐和有机盐，不含有巯基，本专利技术人尝试用检测侧 链巯基的方法测定含量，即化学测定法。根据巯基易氧化的特性，尝试用高锰酸钾、重铬酸 钾和溴酸钾等氧化剂进行氧化，由于碳青霉烯类化合物侧链结构复杂，除含有巯基外还含有 氧、氮、双键和季铵盐，均因氧化剂氧化性过强或其它原因得不到满意结果。分析原因可能 是这三种氧化剂除对巯基氧化外，侧链上的氮原子也被氧化形成氮氧化物，或侧链被氧化破 坏。基于以上原因，考虑用相对弱的氧化剂碘来氧化巯基成二硫化合物的特性来对其进行测 定，而其结构上的氧、氮、双键和季铵盐不受影响，结果获得满意结果，该方法不但可以用 于含量测定，还可用于指导反应进程。本专利技术的有益效果在于(1) 测定方法操作简单，易于掌握，不需要本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种碳青霉烯类化合物侧链的含量测定方法，其特征在于包括如下步骤： （１）将碳青霉烯类化合物侧链溶于溶剂中； （２）用碘滴定液滴定； （３）将滴定结果用空白试验校正； （４）按下式计算侧链的含量：Ｘ＝Ｃ（１／２Ｉ↓［２ ］）×（Ｖ－Ｖ↓［０］）×Ｍ／Ｗ×１００％ 式中，Ｃ（１／２Ｉ↓［２］）为碘滴定液的摩尔浓度；Ｖ为滴定碳青霉烯类化合物侧链时消耗碘滴定液的体积；Ｖ↓［０］为滴定空白时消耗的碘滴定液的体积；Ｍ为碳青霉烯类化合物侧链的摩尔分子量；Ｗ为样品 称样量；Ｘ为所测样品的含量。
【技术特征摘要】
1.一种碳青霉烯类化合物侧链的含量测定方法，其特征在于包括如下步骤(1)将碳青霉烯类化合物侧链溶于溶剂中；(2)用碘滴定液滴定；(3)将滴定结果用空白试验校正；(4)按下式计算侧链的含量<maths id=math0001 num=0001 ><math><![CDATA[ <mrow><mi>X</mi><mo>=</mo><mfrac> <mrow><mi>C</mi><mrow> <mo>(</mo> <mn>1</mn> <mo>/</mo> <mn>2</mn> <msub><mi>I</mi><mn>2</mn> </msub> <mo>)</mo></mrow><mo>×</mo><mrow> <mo>(</mo> <mi>V</mi> <mo>-</mo> <msub><mi>V</mi><mn>0</mn> </msub> <mo>)</mo></mrow><mo>×</mo><mi>M</mi> </mrow> <mi>W</mi></mfrac><mo>×</mo><mn>100</mn><mo>%</mo> </mrow>]]></math> id=icf0001 file=A2008100532890002C1.tif wi=62 he=9 top= 60 left = 90 img-content=drawing img-format=tif orientation=portrait inline=yes/></maths>式中， id=icf0002 file=A2008100532890002C2...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘文峥，陈咏梅，王国成，郑秋莹，王雅琼，
申请(专利权)人：天津天士力集团有限公司，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]
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