【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请要求基于2021年12月24日提交的韩国专利申请no.10-2021-0186751的优先权，并且其全部内容作为本说明书的一部分并入。本专利技术涉及用于制备包含质子泵抑制剂和抗酸剂的经口复合片剂的方法及由其制备的经口复合片剂，并且更具体地，涉及用于制备具有优异的外观稳定性和高生产率的经口复合片剂的方法。
技术介绍
1、当攻击食管、胃和十二指肠黏膜的因素比保护它们的因素更占主导地位时，就会发生消化道疾病(例如消化性溃疡和胃食管反流病)，并且需要快速抑制胃酸以保护消化道疾病免受胃酸攻击。
2、质子泵抑制剂是抑制壁细胞质子泵(h+/k+-atp酶)、抑制盐酸产生并削弱消化道酸性强度的药物。它在治疗消化不良、胃/食管反流病、咽/喉反流病或消化性溃疡病中是有效的。特别地，基于苯并咪唑的化合物或其盐被用作具有质子泵抑制作用的用于消化性溃疡的治疗，其实例包括奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑和埃索美拉唑。
3、然而，这样的质子泵抑制剂在酸性条件下具有容易分解或变形的问题。例如，埃索美拉唑易受酸分解的影响，并且还会受到水分、热量、有机溶剂和光的影响，并因此制剂稳定性和溶出率可能会降低。因此，为了确保这些质子泵抑制剂的耐酸性，正在考虑通过用肠溶聚合物对它们进行包衣或将它们与抗酸剂组合使用来稳定它们的方法。然而，当质子泵抑制剂通过简单地将其与抗酸剂混合而以单一片剂形式制造时，由于质子泵抑制剂直接暴露于酸性环境，因此药物被酸变性。因此，由于药理活性不足，因此生物利用度可能降低或相关物质可能迅速增加，从而在体内引起副作
4、因此，为了改善质子泵抑制剂的酸稳定性并确保每种成分的溶出率，正在考虑具有双层片剂结构的复合制剂，其中质子泵抑制剂和抗酸剂分离成不同的层。在这种情况下，由于双层片剂制剂的性质，其通过崩解抗酸剂和控制胃中的ph来阻止质子泵抑制剂的分解，在上层和下层中各自使用的赋形剂的特性不同，在各上层和下层中使用的赋形剂的特性不同，因此确保双层片剂复合制剂的外观稳定性是重要的。然而，由于每层中使用的赋形剂的物理性质的差异，因此出现了例如两层复合制剂的压片失败和脆碎度缺陷等问题，导致不良的生产率。因此，需要开发具有稳定片剂特性并可大规模生产的双层片剂形式的经口复合片剂的制造技术。
5、[现有技术文献]
6、[专利文献]
7、韩国特许专利公开no.2008-0005575(2008.01.14)，stabilized composition
8、公开内容
9、技术问题
10、本专利技术的目的之一是提供用于大规模生产具有双层结构的经口复合片剂的方法，该方法在制造含有质子泵抑制剂和抗酸剂作为活性成分的经口复合片剂中能够稳定地确保含有不同活性成分的每一层的压片特性而不劣化其化学稳定性。
11、此外，本专利技术的另一个目的是提供含有质子泵抑制剂和抗酸剂的经口复合片剂，其具有优异的外观稳定性和生产率。
12、技术方案
13、为了实现以上目的，本专利技术提供了用于制备经口复合片剂的方法，其包括以下步骤：
14、(1)通过用含有质子泵抑制剂或其可药用盐和赋形剂的混合物进行干法制粒来制备第一颗粒；
15、(2)通过用含有抗酸剂和其赋形剂的混合物进行干燥制粒来制备第二颗粒；
16、(3)使用双层压片机将第二颗粒填充到容器中，并随后通过施加1kn或更小的预压力来对下层进行第一压缩；以及
17、(4)将第一颗粒填充在下层上，并随后通过施加25至35kn的主压力来对上层进行第二压缩。
18、此外，本专利技术提供了根据本专利技术的用于制备经口复合片剂的方法制备的经口复合片剂，其包含：含有质子泵抑制剂或其可药用盐作为活性成分的上层；和含有抗酸剂作为活性成分的下层。
19、有益作用
20、用于制备本专利技术的经口复合片剂的方法是通过施加适合于上层和下层中每一层所含赋形剂的理化性质的压片压力来制备双层片剂，该双层片剂包含含有质子泵抑制剂的上层和含有抗酸剂的下层。因此，可以确保外观稳定性，并在没有压片失败或不良脆碎度的情况下以优异的生产率制造双层片剂。
技术实现思路
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1.用于制备经口复合片剂的方法，其包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的用于制备经口复合片剂的方法，其中所述质子泵抑制剂包含选自埃索美拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑和泮托拉唑中的一种或更多种。
3.根据权利要求1所述的用于制备经口复合片剂的方法，其中所述抗酸剂包含选自氢氧化镁、氧化镁、碳酸氢钠和碳酸钾中的一种或更多种。
4.根据权利要求1所述的用于制备经口复合片剂的方法，其中步骤(1)中的赋形剂包含选自无水磷酸氢钙、甘露糖醇、羟丙基纤维素、硬脂酰富马酸钠、微晶纤维素、淀粉、交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁中的一种或更多种。
5.根据权利要求1所述的用于制备经口复合片剂的方法，其中步骤(2)中的赋形剂包含选自无水磷酸氢钙、甘露糖醇、羟丙基纤维素、硬脂酰富马酸钠、胶体二氧化硅、微晶纤维素、预胶化淀粉、交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁中的一种或更多种。
6.根据权利要求1所述的用于制备经口复合片剂的方法，其中步骤(1)或(2)中的干法制粒使用辊式压实机进行。
7.根据权利要求1所述的用于制备经口复
8.根据权利要求1所述的用于制备经口复合片剂的方法，其中步骤(4)中的主压力为28至35kN。
9.根据权利要求1至8中任一项制备的经口复合片剂，其包含：
10.根据权利要求9所述的经口复合片剂，其中所述质子泵抑制剂包含选自埃索美拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑和泮托拉唑中的一种或更多种。
11.根据权利要求9所述的经口复合片剂，其中所述抗酸剂包含选自氢氧化镁、氧化镁、碳酸氢钠和碳酸钾中的一种或更多种。
12.根据权利要求9所述的经口复合片剂，其中所述经口复合片剂的硬度为12.8至15.5kp。
13.根据权利要求9所述的经口复合片剂，其中根据美国药典(USP)溶出测试的浆法第二法，当所述经口复合片剂在旋转速度为75±2rpm和37±0.5℃的条件下在75ml的0.1NHCl和225ml的纯水的混合物中进行测试时，其在10分钟时的质子泵抑制剂溶出率为10％至50％并且同一时间抗酸剂溶出率为70％或更高。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.用于制备经口复合片剂的方法，其包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的用于制备经口复合片剂的方法，其中所述质子泵抑制剂包含选自埃索美拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑和泮托拉唑中的一种或更多种。
3.根据权利要求1所述的用于制备经口复合片剂的方法，其中所述抗酸剂包含选自氢氧化镁、氧化镁、碳酸氢钠和碳酸钾中的一种或更多种。
4.根据权利要求1所述的用于制备经口复合片剂的方法，其中步骤(1)中的赋形剂包含选自无水磷酸氢钙、甘露糖醇、羟丙基纤维素、硬脂酰富马酸钠、微晶纤维素、淀粉、交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁中的一种或更多种。
5.根据权利要求1所述的用于制备经口复合片剂的方法，其中步骤(2)中的赋形剂包含选自无水磷酸氢钙、甘露糖醇、羟丙基纤维素、硬脂酰富马酸钠、胶体二氧化硅、微晶纤维素、预胶化淀粉、交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁中的一种或更多种。
6.根据权利要求1所述的用于制备经口复合片剂的方法，其中步骤(1)或(2)中的干法制粒使用辊式压实机进行。
7.根据权利要...
【专利技术属性】
技术研发人员：卓镇煜，金荣一，权宅灌，林昊泽，金用镒，
申请(专利权)人：韩美药品株式会社，
类型：发明
国别省市：
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