【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物制剂，特别是涉及一种乙二醇壳聚糖-tk-阿霉素共聚物及其聚合方法和应用。
技术介绍
1、两亲性聚合物能够在水性介质中自聚形成核-壳结构的纳米粒，疏水性内核可以作为难溶性药物（如阿霉素、紫杉醇等）的储库，增加难溶性药物的溶解度。近年来，智能纳米递药系统的研究备受关注，特别是环境响应性的智能递释系统，这些系统可以在人体内受到氧化还原、温度、ph值、活性氧（reactive oxygen species, ros）等多种刺激因素的影响而发生变化，实现对药物的精准控释。例如，两亲性的聚合物-药物前药可以被设计成在特定的生理条件下释放药物，从而实现对病灶的更精准的靶向输送，这有助于最大程度地减少对健康组织的影响，减轻药物的副作用。研究表明，肿瘤细胞含有多种ros，包括过氧化氢和超氧化物，其浓度几乎是正常细胞的100倍。因此，基于ros敏感释药的药物递送系统具有显著的优势。ros敏感键包含单硫键、单硒键、酮缩硫醇（thioketal，tk）键、芳基硼酸酯键、过氧草酸酯键等，当受到ros的影响时，敏感键断裂形成亲水性亚砜或砜促使酯键的断裂，实现药物的快速释放。
2、阿霉素（doxorubicin，dox）是一种属于蒽环类抗肿瘤抗生素的药物，具有抑制rna和dna合成的能力，表现出广泛的抗肿瘤谱和良好的治疗效果等特征。然而，由于阿霉素存在心脏毒性、骨髓抑制等不良反应，以及其分子结构的不稳定性，容易受到水分、光照、高温等因素的影响而发生降解，从而影响了阿霉素在临床上的应用。
3、聚合物纳米粒可作为载体用于
4、乙二醇壳聚糖（glycol chitosan, gc）是壳聚糖的一种衍生物。它可以在各种ph条件下溶解在水中，具有良好的生物降解性和相容性。由于其独特的性质，在生物医学应用中越来越受到关注，并有疏水改性乙二醇壳聚糖共聚物用于药物的递送。有报道，胆固醇疏水修饰乙二醇壳聚糖共聚物可以在水介质中形成自组装的纳米颗粒，并且负载阿霉素的纳米粒在大鼠血浆中的长时间循环，显示出优越的体内抗肿瘤功效。另外，高分子聚合物-药物偶联物能够抑制药物被肾脏快速过滤，从而延长体内的循环时间，增强药物的体内疗效。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于，克服上述阿霉素的技术缺陷，提供一种具有两亲性的乙二醇壳聚糖-tk-阿霉素共聚物，其在水介质中自组装形成纳米粒，可以制备负载znpc的gc-tk-dox纳米粒，其纳米粒具有ros敏感响应释放dox和znpc，实现化疗-光动力抗肿瘤作用。
2、本专利技术是通过以下技术方案实现的：
3、一种乙二醇壳聚糖-tk-阿霉素共聚物，结构式如下：
4、，
5、其中，a+b+c+d=100%，a=5-34%、b=24-32%、c=40-70%、d=1-5.5%，乙二醇壳聚糖-tk-阿霉素共聚物的重均分子量为93.2-135.5kda。
6、优选的，所述乙二醇壳聚糖-tk-阿霉素共聚物的重均分子量为100-120kda。
7、主要是通过选择不同分子量的乙二醇壳聚糖来控制乙二醇壳聚糖-tk-阿霉素共聚物的重均分子量大小。
8、优选的，乙二醇壳聚糖-tk-阿霉素共聚物中a=20-27%、b=24-26%、c=45-50%、d=4-5%。
9、本专利技术的乙二醇壳聚糖-tk-阿霉素共聚物的聚合方法，包括以下步骤：
10、步骤a：丙烷-2，2-二基双(硫)基二乙酸（简写为tk）与乙二醇壳聚糖（简写为gc）在催化剂催化下进行缩合酰化反应，得到乙二醇壳聚糖-tk共聚物（简写为gc-tk，其中tk为r1基团）；
11、
12、步骤b：乙二醇壳聚糖-tk共聚物（简写为gc-tk）与阿霉素（简写为dox）在催化剂催化下进行缩合酰化反应，得到所述乙二醇壳聚糖-tk-阿霉素共聚物（简写为gc-tk-dox，其中tk为r1基团，dox为r2基团）。
13、
14、具体的，步骤a的催化剂包括以下三种中的任意一种：一为n,n'-二环己基碳二亚胺；二为1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐；三为1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐/n-羟基琥珀酰亚胺的复配，复配重量比为1：(0.33-3)，催化剂的总摩尔量为丙烷-2，2-二基双(硫)基二乙酸摩尔量的2-6倍；步骤a还包括溶剂，溶剂为水/二甲基亚砜混合溶剂，混合溶剂中水：二甲基亚砜的重量比为(2-10)：1，溶剂的重量为步骤a反应物总重量的25-100倍。
15、步骤a的反应温度是20-30℃，反应时间为12-48小时。
16、通过步骤a缩合酰化反应得到的gc-tk，用水透析1-7天，透析液冷冻干燥，得到产物gc-tk。
17、步骤b的催化剂为1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐/n-羟基琥珀酰亚胺，复配重量比为1：(0.33-3)，催化剂的总摩尔量为阿霉素摩尔量的2-6倍；步骤b还包括溶剂，溶剂为水/二甲基亚砜混合溶剂，混合溶剂中水：二甲基亚砜的重量比为(2-10)：1，溶剂的重量为步骤b反应物总重量的40-120倍。
18、步骤b的反应温度是20-30℃，反应时间为24-72小时。
19、本专利技术乙二醇壳聚糖-tk-阿霉素共聚物的应用，用于制备包载znpc的乙二醇壳聚糖-tk-阿霉素共聚物纳米粒。
20、具体的，包载znpc的乙二醇壳聚糖-tk-阿霉素共聚物纳米粒（简写gc-tk-dox/znpc纳米粒）的制备方法为：将本专利技术的乙二醇壳聚糖-tk-阿霉素共聚物与znpc在水/dmf混合溶剂中混合，然后将所得混合液依次进行透析、膜过滤和冷冻干燥，得到所述包载znpc的聚合物纳米粒；所述乙二醇壳聚糖-tk-阿霉素共聚物与znpc的投入质量比为 1：(0.01-0.2)；所述水-dmf混合溶剂中水与dmf的重量比为1：(7-15)。其中，透析袋的截留分子量为8000-14000da，透析液为水。
21、本专利技术的包载znpc的乙二醇壳聚糖-tk-阿霉素共聚物纳米粒在近红外激光660nm波长照射下产生活性氧，能够在hela肿瘤细胞发挥有效化疗-光动力效果，发挥纳米粒在抗肿瘤的应用。
22、本专利技术具有如下有益效果：
23、本专利技术的乙二醇壳聚糖-tk-阿霉素本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种乙二醇壳聚糖-TK-阿霉素共聚物，其特征在于，结构式如下：
2.根据权利要求1所述的乙二醇壳聚糖-TK-阿霉素共聚物，其特征在于，所述乙二醇壳聚糖-TK-阿霉素共聚物的重均分子量为100-120kDa。
3.根据权利要求1所述的乙二醇壳聚糖-TK-阿霉素共聚物，其特征在于，乙二醇壳聚糖-TK-阿霉素共聚物中a=20-27%、b=24-26%、c=45-50%、d=4-5%。
4.权利要求1-3任一项所述的乙二醇壳聚糖-TK-阿霉素共聚物的聚合方法，其特征在于，包括以下步骤：
5.根据权利要求4所述的乙二醇壳聚糖-TK-阿霉素共聚物的聚合方法，其特征在于，步骤A的催化剂为N,N'-二环己基碳二亚胺；步骤A的催化剂为1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐；步骤A的催化剂为1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐/N-羟基琥珀酰亚胺的复配，复配重量比为1：(0.33-3)，催化剂的总摩尔量为丙烷-2，2-二基双(硫)基二乙酸摩尔量的2-6倍；步骤A还包括溶剂，溶剂为水/二甲基亚砜混合溶剂，混合溶剂中水：二甲基亚砜
6.根据权利要求4所述的乙二醇壳聚糖-TK-阿霉素共聚物的聚合方法，其特征在于，步骤A的反应温度是20-30℃，反应时间为12-48小时。
7.根据权利要求4所述的乙二醇壳聚糖-TK-阿霉素共聚物的聚合方法，其特征在于，步骤B的催化剂为1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐/N-羟基琥珀酰亚胺，复配重量比为1：(0.33-3)，催化剂的总摩尔量为阿霉素摩尔量的2-6倍；步骤B还包括溶剂，溶剂为水/二甲基亚砜混合溶剂，混合溶剂中水：二甲基亚砜的重量比为(2-10)：1，溶剂的重量为步骤B反应物总重量的40-120倍。
8.根据权利要求4所述的乙二醇壳聚糖-TK-阿霉素共聚物的聚合方法，其特征在于，步骤B的反应温度是20-30℃，反应时间为24-72小时。
9.权利要求1-3任一项所述乙二醇壳聚糖-TK-阿霉素共聚物的应用，其特征在于，用于制备包载ZnPc的乙二醇壳聚糖-TK-阿霉素共聚物纳米粒。
10. 根据权利要求9所述乙二醇壳聚糖-TK-阿霉素共聚物的应用，其特征在于，包载ZnPc的乙二醇壳聚糖-TK-阿霉素共聚物纳米粒的制备方法为：将权利要求1-3任一项所述乙二醇壳聚糖-TK-阿霉素共聚物与ZnPc在水/DMF混合溶剂中混合，然后将所得混合液依次进行透析、膜过滤和冷冻干燥，得到所述包载ZnPc的聚合物纳米粒；所述乙二醇壳聚糖-TK-阿霉素共聚物与ZnPc的投入质量比为 1：(0.01-0.2)；所述水-DMF混合溶剂中水与DMF的重量比为1：(7-15)。
...【技术特征摘要】
1.一种乙二醇壳聚糖-tk-阿霉素共聚物，其特征在于，结构式如下：
2.根据权利要求1所述的乙二醇壳聚糖-tk-阿霉素共聚物，其特征在于，所述乙二醇壳聚糖-tk-阿霉素共聚物的重均分子量为100-120kda。
3.根据权利要求1所述的乙二醇壳聚糖-tk-阿霉素共聚物，其特征在于，乙二醇壳聚糖-tk-阿霉素共聚物中a=20-27%、b=24-26%、c=45-50%、d=4-5%。
4.权利要求1-3任一项所述的乙二醇壳聚糖-tk-阿霉素共聚物的聚合方法，其特征在于，包括以下步骤：
5.根据权利要求4所述的乙二醇壳聚糖-tk-阿霉素共聚物的聚合方法，其特征在于，步骤a的催化剂为n,n'-二环己基碳二亚胺；步骤a的催化剂为1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐；步骤a的催化剂为1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐/n-羟基琥珀酰亚胺的复配，复配重量比为1：(0.33-3)，催化剂的总摩尔量为丙烷-2，2-二基双(硫)基二乙酸摩尔量的2-6倍；步骤a还包括溶剂，溶剂为水/二甲基亚砜混合溶剂，混合溶剂中水：二甲基亚砜的重量比为(2-10)：1，溶剂的重量为步骤a反应物总重量的25-100倍。
6.根据权利要求4所述的乙二醇壳聚糖-tk-阿霉素共聚物的聚合方法，其特征在于，步骤a的反应温度是20-30℃，反应时间为12-...
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