【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于氨基糖苷类抗生素领域，具体涉及一种硫酸奈替米星的制备方法。
技术介绍
1、硫酸奈替米星属于半合成的氨基糖甙类抗生素，最早由美国先灵葆雅(默沙东)研发。硫酸奈替米星作为第三代氨基糖苷类抗生素，抗菌谱与庆大霉素相似，治疗效果和副作用均优于庆大霉素，被世界卫生组织(who)认定为极具价值的抗感染药物。
2、硫酸奈替米星化学名：1-n-乙基西梭霉素，o-3-脱氧-4-c-甲基-3-(甲氨基)-b-l-阿拉伯吡喃糖苷(1—6)-o-[2,6-二氨基-2,3,4,6-四脱氧-a-d-甘油己糖-4-烯醇型吡喃糖苷基-(1—4)]-2-脱氧-n’-乙基-d-链霉胺硫酸盐。
3、化学结构式如下：
4、
5、目前，硫酸奈替米星主要由3,2’,6’-三(n-乙酰)西索米星为原料合成：
6、(1)专利申请us4337335a公开了一种硫酸奈替米星合成方法，将3,2’,6’-三(n-乙酰)西索米星溶于水，用盐酸控制ph＝2.7，低温下加入乙醛/四氢呋喃溶液进行亚胺化反应，随后分批加入氰基硼氢化钠水溶液进行还原反应，搅拌18h，经水解，树脂纯化等步骤得到硫酸奈替米星。
7、该工艺以水作溶剂，可行性较低，而且整个反应均在酸性条件下进行，使用氰基硼氢化钠安全隐患较大，不适合工业化生产。
8、(2)专利申请ep0219093a2公开了一种硫酸奈替米星合成方法，将3,2’,6’-三(n-乙酰)西索米星，六甲基二硅氨烷和dme混合回流3～5小时，加入二氯甲烷，乙醛进行亚
9、该工艺所用物料价格昂贵，用量较大，生产成本偏高。
10、(3)chinese journal of pharmaceuticals.2002,33(1).3-5.报道了以三甲基氯硅烷和dme对3,2’,6’-三(n-乙酰)西索米星硅烷化保护，蒸去溶剂后加水，于ph＝6条件下分别加入乙醛亚胺化、硼氢化钠溶液和硼砂缓冲溶液还原反应，使用氢氧化钠/碳酸钠混合体系水解，经树脂纯化等步骤得到硫酸奈替米星。
11、该工艺使用三甲基氯硅烷作硅烷化试剂，氯化铵副产物较多，亚胺化以水作溶剂，反应质量较低。
12、(4)organic process research&development.2002,6,78-81.报道了一种直接乙基化的方法：将硼氢化钠分批加入到冰醋酸氯仿溶液中，然后加入3,2’,6’-三(n-乙酰)西索米星氯仿溶液，于40±5℃反应20小时，柱分离得到乙基化中间体，然后经水解，树脂分离等步骤得到硫酸奈替米星。
13、该工艺实际上以三乙酰硼氢化钠直接进行乙基化反应，不仅难度较大，还会增加新的杂质，可行性较低。
14、(5)中国专利cn106866756a公开了一种硫酸奈替米星合成方法，以六甲基二硅氨烷和dme在硫酸催化下对3,2’,6’-三(n-乙酰)西索米星硅烷化保护，加入固体酸催化乙醛亚胺化、硼氢化钠溶液和硼砂缓冲溶液还原反应，氢氧化钠溶液水解得到奈替米星。
15、该工艺使用固体酸催化亚胺化反应，成本较高，后处理也比较麻烦。
16、以上这些合成方法各具特色，但都存在明显的不足与缺点，如原辅料价格较昂贵、合成工艺复杂及产物收率低等，因此急需开发一种生产成本低、环境友好、工艺简单、适合工业化生产的新方法。
技术实现思路
1、为了解决现有技术所存在的上述问题，本专利技术提供了一种生产成本低、环境友好、工艺简单、适合工业化生产的硫酸奈替米星的制备方法。
2、为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
3、一种硫酸奈替米星的制备方法，包括如下步骤：
4、(1)将3,2’,6’-三(n-乙酰)西索米星溶解于溶剂中，加入碱和乙基化试剂，在碱性条件下，于40～50℃反应8～9h，减压浓缩除去溶剂，得到浓缩物；
5、(2)向浓缩物中加入氢氧化钠溶液，升温至85～95℃，水解20小时以上；
6、(3)将水解液ph调至中性，经树脂柱分离纯化，所得合格解析液经过浓缩、成盐、碳脱、喷雾等工序，得到合格的硫酸奈替米星产品。
7、进一步地，步骤(1)中，所述的3,2’,6’-三(n-乙酰)西索米星、乙基化试剂和碱的摩尔比为1:1～3:1～3，投料溶剂用量为3,2’,6’-三(n-乙酰)西索米星重量的5～15倍。
8、进一步地，步骤(1)中，所述的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基乙酰胺(dmac)、二甲基亚砜(dmso)、二甲醚(dme)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、乙腈、丙酮等。
9、进一步地，步骤(1)中，所述的乙基化试剂为氯乙烷、溴乙烷、碘乙烷、甲磺酸二乙酯、对甲苯磺酸乙酯、硫酸二乙酯、碳酸二乙酯等。
10、进一步地，步骤(1)中，所述的碱为氢氧化钠、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、钠氢等。
11、进一步地，步骤(2)中，所述的氢氧化钠溶液浓度为1～3mol/l。
12、进一步地，步骤(2)中，所述的氢氧化钠溶液用量为6～20摩尔当量。
13、本专利技术具有以下优点：
14、1、本专利技术采用上述合成方法，成功制备硫酸奈替米星，产品纯度99％以上，各项指标均符合药典要求，具有较大的工业化应用价值。。
15、2、本专利技术合成步骤简单，反应条件温和，反应周期短，提高了生产效率。
16、3、本专利技术给提供了一种氨基糖苷类n-烷基化新工艺，具有极高的应用价值。
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1.一种硫酸奈替米星的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种硫酸奈替米星的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的3,2’,6’-三(N-乙酰)西索米星、乙基化试剂和碱的摩尔比为1:1~3:1~3。
3.根据权利要求1所述的一种硫酸奈替米星的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，溶剂用量为3,2’,6’-三(N-乙酰)西索米星重量的5~15倍。
4.根据权利要求1所述的一种硫酸奈替米星的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二甲醚、N-甲基吡咯烷酮、乙腈或丙酮。
5.根据权利要求1所述的一种硫酸奈替米星的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的乙基化试剂为氯乙烷、溴乙烷、碘乙烷、甲磺酸二乙酯、对甲苯磺酸乙酯、硫酸二乙酯或碳酸二乙酯。
6.根据权利要求1所述的一种硫酸奈替米星的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的碱为氢氧化钠、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠或钠氢。
7. 根
8.根据权利要求1所述的一种硫酸奈替米星的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述的氢氧化钠溶液用量为6~20摩尔当量。
...【技术特征摘要】
1.一种硫酸奈替米星的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种硫酸奈替米星的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的3,2’,6’-三(n-乙酰)西索米星、乙基化试剂和碱的摩尔比为1:1~3:1~3。
3.根据权利要求1所述的一种硫酸奈替米星的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，溶剂用量为3,2’,6’-三(n-乙酰)西索米星重量的5~15倍。
4.根据权利要求1所述的一种硫酸奈替米星的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二甲醚、n-甲基吡咯烷酮、乙腈或丙酮。
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【专利技术属性】
技术研发人员：张颖，林敏，唐仕阳，
申请(专利权)人：福建省福抗药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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