【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，具体地说，涉及tkis和il-12联合在制备治疗非小细胞肺癌药物中的应用。
技术介绍
1、肺癌是我国发生率及死亡率均排首位的恶性肿瘤。表皮生长因子受体(epidermalgrowth factor receptor，egfr)突变在许多非小细胞肺癌(non small cell lungcancer，nsclc)中被检测出，约占肺腺癌的15～40％。靶向egfr突变肺癌的药物成为肺癌治疗过程中的重要手段。酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors，tkis)是一种小分子抑制剂，通过与atp竞争egfr胞内酪氨酸激酶催化位点阻断egfr的激酶活性，从而抑制肺癌细胞的恶性增殖。
2、然而，大量的临床数据和实验数据表明，经过egrf-tkis治疗后，多数患者会出现获得性耐药。研究表明，获得性t790m突变是晚期egfr突变患者中最常见的耐药原因，多数患者在一线使用egfr-tkis后出现t790m突变。目前，已有多种egfr突变选择性egfr-tkis被开发，以治疗因t790m突变而产生获得性耐药的患者，如奥西替尼。奥西替尼(osimertinib)为第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，分子式为c28h33n7o2，结构式如下：
3、
4、然而，奥西替尼也不可避免的出现了耐药性。针对奥西替尼靶向药物的耐药机制主要是c797s突变、met基因扩增，针对met基因扩增的靶向药有克唑替尼，该药同时还靶向alk、ros1靶点，而临床奥西替尼用药10-14个
5、研发破解耐药后的四代靶向药物及全新的联合治疗方案对于改善非小细胞肺癌患者的预后，延长晚期患生存期是非常有潜力的。
6、有鉴于此，特提出本专利技术。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供tkis和il-12联合在制备治疗非小细胞肺癌药物中的应用，以解决现有技术中存在的非小细胞肺癌患者在治疗过程中出现的疗效欠佳、耐药性、以及尤其对于nsclc患者出现的多种egfr突变如c797s和t790m突变尚无有效治疗手段等问题。
2、为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
3、tkis和il-12联合在制备治疗非小细胞肺癌药物中的应用。
4、具体地说，所述的tkis为奥西替尼。
5、本专利技术研究表明，il-12能够增强奥西替尼在治疗非小细胞肺癌(nsclc)中的效果，采用低剂量的奥西替尼与il-12联用，不仅可以达到与高剂量奥西替尼同样或更好的治疗效果，而且可以降低其副作用，副作用为腹泻(42％)、皮疹(41％)、皮肤干燥(31％)和指(趾)甲毒性(25％)，中性粒细胞减少(1.9％)。2％或2％以上患者报告的严重不良事件为肺炎和肺栓塞。导致中止治疗的最常见不良事件为间质性肺病/非感染性肺炎和脑血管意外/脑梗死。
6、il-12增强奥西替尼治疗nsclc效果的可能原理是：由于egfr突变会引起肺癌免疫微环境改变，形成独特的低免疫细胞浸润的“非炎性”肿瘤微环境，对奥西替尼耐药，il-12通过增加肿瘤组织中免疫细胞浸润，并降低髓系免疫抑制细胞mdscs及其亚群的数量，同时促进免疫细胞释放更多的颗粒酶(granzyme b)和肿瘤杀伤因子ifn-γ，降低肿瘤细胞表面的pdl-1表达，改善免疫抑制的肿瘤微环境恢复免疫监视，提高癌细胞对奥西替尼敏感性。另外，il-12联合奥西替尼通过抑制耐药相关信号通路pi3k/akt/m-tor和raf/mek/mapk发挥增效和逆转耐药作用。
7、进一步地，所述非小细胞肺癌为酪氨酸激酶抑制剂耐药的非小细胞肺癌。
8、进一步地，所述酪氨酸激酶抑制剂耐药的非小细胞肺癌为奥西替尼继发耐药的非小细胞肺癌。
9、进一步地，所述奥西替尼继发耐药的非小细胞肺癌为met扩增或egfr突变、her2扩增/突变、-alk、braf或kras引起的奥西替尼继发耐药的非小细胞肺癌。
10、优选的，所述奥西替尼继发耐药的非小细胞肺癌为egfr突变引起的奥西替尼继发耐药的非小细胞肺癌。
11、进一步地，所述的egfr突变为l858r、t790m或c797s中的一种或几种突变。
12、本专利技术研究表明，il-12和奥西替尼联合针对多种nsclc患者多种egfr突变类型的患者都有明显的效果为nsclc患者提供了新的治疗方案。
13、优选的，所述egfr突变为l858r、t790m、c797s同时突变。
14、进一步地，所述的il-12为异二聚体形式的il-12。
15、进一步地，所述的il-12为天然的、人源的、鼠源的、蛋白药物、衍生化的、结构改造的或融合蛋白。
16、本专利技术中，所述的药物可以为组合产品。
17、进一步地，所述组合产品包括第一药剂和第二药剂，所述第一药剂的有效成分为tkis，所述第二药剂的有效成分为il-12。
18、本专利技术中，所述第一药剂为将有效成分tkis与药学上可接受的载体制备成药学上可接受的制剂形式；所述第二药剂为将有效成分il-12与药学上可接受的载体制备成药学上可接受的制剂形式。
19、所述第一药剂和第二药剂中，药学上可接受的载体可以为但不限于填充剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂或润滑剂。
20、所述第一药剂和第二药剂的制剂形式可以为但不局限于口服片剂、颗粒剂、注射剂、胶囊。
21、同时，本专利技术还提供一种用于治疗非小细胞肺癌的组合产品，其中，所述组合产品包括第一药剂和第二药剂，所述第一药剂的有效成分为tkis，所述第二药剂的有效成分为il-12。
22、作为一种优选方式，所述第一药剂的有效成分为奥西替尼。
23、进一步地，所述非小细胞肺癌为奥西替尼继发耐药的非小细胞肺癌。
24、优选的，所述奥西替尼继发耐药的非小细胞肺癌为met扩增或egfr突变、her2扩增/突变、-alk、braf或kras引起的奥西替尼继发耐药的非小细胞肺癌；
25、更优选的，所述奥西替尼继发耐药的非小细胞肺癌为egfr突变引起的奥西替尼继发耐药的非小细胞肺癌。
26、egfr的三级c797s突变在t790m缺失患者中检测到的竞争性耐药机制包括(如图1所示)：肝细胞生长因子受体(met)扩增，人表皮生长因子受体-2(her2)扩增，异常的成纤维细胞生长因子受体(fgfr)信号通路，braf突变，胰岛素样生长因子1受体(igf1r)异常激活及下游信号通路(ras/raf/mek/erk和pi3k/akt/mtor)激活等。这些途径可以驱动肿瘤细胞存活、增殖、运动、迁移、侵袭、血管生成和上皮-间充质转化(emt)，在egfr抑制剂存在的情况下为肿瘤细胞提供旁路途径从而导致耐药。基于奥希替尼耐药后肿瘤免疫微环境改变，本发本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.TKIs和IL-12联合在制备治疗非小细胞肺癌药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的TKIs为奥西替尼。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述非小细胞肺癌为酪氨酸激酶抑制剂耐药的非小细胞肺癌。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述酪氨酸激酶抑制剂耐药的非小细胞肺癌为奥西替尼继发耐药的非小细胞肺癌。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述奥西替尼继发耐药的非小细胞肺癌为MET扩增或EGFR突变、HER2扩增/突变、-ALK、BRAF或KRAS引起的奥西替尼继发耐药的非小细胞肺癌；
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的EGFR突变为L858R、T790M或C797S中的一种或几种突变；
7.根据权利要求4-6任意一项所述的应用，其特征在于，所述的IL-12为异二聚体形式的IL-12。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的异二聚体形式的IL-12为天然的、人源的、鼠源的、蛋白药物、衍生化的、结构改造的或融合蛋白。>
9.一种用于治疗非小细胞肺癌的组合产品，其特征在于，所述组合产品包括第一药剂和第二药剂，所述第一药剂的有效成分为TKIs，优选奥西替尼，所述第二药剂的有效成分为IL-12；
10.根据权利要求9所述的组合产品，所述第一药剂的剂量为50-450ng/kg，所述第二药剂的剂量为5000ng/kg。
...【技术特征摘要】
1.tkis和il-12联合在制备治疗非小细胞肺癌药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的tkis为奥西替尼。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述非小细胞肺癌为酪氨酸激酶抑制剂耐药的非小细胞肺癌。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述酪氨酸激酶抑制剂耐药的非小细胞肺癌为奥西替尼继发耐药的非小细胞肺癌。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述奥西替尼继发耐药的非小细胞肺癌为met扩增或egfr突变、her2扩增/突变、-alk、braf或kras引起的奥西替尼继发耐药的非小细胞肺癌；
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的...
【专利技术属性】
技术研发人员：王建刚，丁会芹，傅文慧，来庆英，王亚俊，吴明远，
申请(专利权)人：康立泰生物医药青岛有限公司，
类型：发明
国别省市：
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