【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术包括通过施用罗氟司特(roflumilast)的眼用药物组合物来治疗眼部炎性疾病的方法。本申请的专利技术人惊奇地发现，相对于现有的免疫抑制和免疫调节疗法(包括皮质类固醇和抗组胺剂)，施用罗氟司特的眼用药物混悬剂能够提供显著的抗炎活性，同时还提供相对于这一种或两种药剂而言改善的安全性和便利性。
技术介绍
1、罗氟司特是一种有效的选择性长效4型磷酸二酯酶(pde)抑制剂，具有抗炎和潜在的抗肿瘤活性。已知罗氟司特适合作为支气管治疗剂以及用于治疗炎性病症。含有罗氟司特的组合物用于人类和兽医医学，并且已被提议用于治疗和预防疾病，所述疾病包括但不限于：炎性气道疾病和过敏原诱导的气道疾病(例如，支气管炎、哮喘、copd)、皮肤病(例如，增殖性、炎性和过敏原引起的皮肤病症)，以及胃肠道区域的泛发性炎症(克罗恩病和溃疡性结肠炎)。用于治疗copd的口服罗氟司特药物组合物目前以商品名(在美国)和(在欧洲)销售，用于皮肤科用途的罗氟司特乳膏的局部组合物目前以商品名zoryvetm(在美国)销售用于银屑病。
2、罗氟司特及其合成描述于美国专利5712298中。已经认识到具有磷酸二酯酶(pde)-4性质的药物化合物例如罗氟司特具有治疗效果并且可用于治疗炎性病症，例如银屑病和特应性皮炎。虽然已经研究了口服和皮肤药物组合物的治疗效力，但仍需要适合治疗眼部炎性或免疫介导的病症的罗氟司特眼用药物组合物。
3、现今抗炎眼药的大部分市场是基于抗生素/抗微生物剂(在感染性/炎性适应症的情况下)、免疫抑制剂(包括皮质类固醇)、免疫调节剂
4、将药物递送至眼部是非常困难的，因为眼用药剂必须具有平衡耐受性、无菌性、安全性和功效。priyankaagarwal等人讨论了眼科药物制剂的制剂挑战(priyanka agarwalet al.,formulation considerations for the management of dry eye disease,pharmaceutics,13,207(feb.3,2021))。例如，制剂赋形剂的耐受性差。此外，患者依从性差经常是眼科药物制剂的一个挑战。开发可以在无菌条件下制备，同时保持活性剂的物理化学性质，保持在眼睛可耐受的ph和非活性成分的严格范围内，并且可以以有效剂量递送至眼部的稳定的眼用制剂是非常困难的。眼部递送集中在眼表面、眼前段或眼后段。通常由患者一天递送一至四次或更多次的眼表面制剂具有需要给药一致性和递送有效剂量的灵活性的额外挑战，尽管在基于家庭的患者递送中存在以下常见的操作者错误：无菌性问题、递送量差异和放置准确度。患有长期眼部疾病的患者还对活性和非活性成分和防腐剂具有增加的敏感性，这产生了另外的制剂挑战。
5、眼表疾病(osd)主要采用三类治疗性眼用药剂治疗：免疫调节剂、免疫抑制剂(包括皮质类固醇)、抗菌剂和非甾体抗炎剂(nsaid)。每种药剂均具有自己的位置，但都面临着挑战。皮质类固醇是一种治疗眼部疾病的免疫抑制剂，虽然可以有效抑制炎症活动，但长期以来因其副作用而闻名，无论是用于全身、局部眼用还是眼内治疗，并且通常必须频繁给药。抗生素对于细菌感染非常有效，细菌感染会导致某些osd，但炎症性质的疾病常常被误诊为纯粹的细菌性疾病，因此，抗菌药物经常被过度使用，导致抗生素和抗微生物药物耐药性、长期的公共卫生挑战以及对炎症或潜在的自身免疫或免疫介导的眼部疾病治疗不充分。非甾体免疫调节剂或免疫抑制剂(包括抗组胺剂、抗整合素和钙调磷酸酶抑制剂)和非甾体抗炎剂(包括溴芬酸、双氯芬酸等)也在治疗炎症或免疫驱动的疾病中发挥作用，但是其通常被认为实用性有限，因为小范围的免疫靶标(细胞层面或基于眼内的位置)导致功效有限或者安全性或耐受性具有挑战性。目前所有关注于免疫和炎症的治疗药物的标准治疗面临的挑战，导致对如下所述的替代类别药剂的巨大需求未得到满足：所述药剂直接解决眼部疾病的潜在驱动因素，具有高效性，且患者或人群副作用较少以及便利性更高。具体地，在本专利技术之前对于具有广谱作用机制的抗炎药剂存在高度未满足的需求，所述药剂靶向炎性和免疫介导的眼病的最常见但多方面的潜在驱动因素，但是全身或眼部副作用很少，且给药频率较低。
6、皮质类固醇是最常用的眼用药剂之一，通常作为非感染性病因学的眼部炎性疾病的首选和最后手段，或与抗菌剂联合用于疑似感染性病因学疾病。皮质类固醇通常相对有效，起效时间相对较短，可以多种剂型给药：局部混悬剂、凝胶剂、软膏剂、注射剂或储库剂；并且可以与抗生素或其他靶向药剂共同配制。然而，就像其在皮肤病、免疫学、自身免疫和许多其他疾病状态中的应用一样，皮质类固醇即使是短期场景下也会带来各种严重的局部和全身性副作用。在眼睛中使用皮质类固醇可以局部降低伤口愈合，增加对真菌或病毒感染的易感性或重新激活真菌或病毒感染(事实上，如果在未消毒的条件下使用不当，甚至会增加直接眼内炎或其他感染的风险)，导致组织特异性副作用例如角膜、巩膜和其他组织中的上皮组织变薄，最著名的可能是其对眼内压升高的影响，眼内压升高可导致青光眼、视神经损伤、白内障或中心性浆液性脉络膜视网膜病变(fung 2020)。与滴注相关的影响可包括与部位相关的疼痛、烧灼感或刺痛、过敏反应、异物感、视力障碍、瘙痒、荨麻疹和皮疹；以及角膜炎、结膜炎、角膜溃疡、瞳孔散大、充血、调节能力丧失、上睑下垂、急性前葡萄膜炎和眼球穿孔(pred forte label,2017)。全身性副作用可包括头痛、血糖升高和对全身性微生物感染的易感性。在眼睛中，即使短期(例如几周)给药后也可能发生这些副作用。因此，皮质类固醇对于炎性或免疫介导的眼部疾病来说并不是最佳的解决方案，这些疾病通常需要中期或长期的抗炎治疗。抗组胺剂和环孢菌素也经常用于大量人群的osd，以解决过敏性、免疫介导的或炎性眼部疾病，但这些药剂也可能产生严重的副作用，包括刺激眼组织、感冒症状、咽炎，以及从伤口愈合延迟到亚硫酸盐相关过敏反应等的全身性副作用。所有这些常用的免疫调节/免疫抑制性药剂(包括皮质类固醇、抗组胺剂、环孢菌素)都会引起局部副作用，特别是那些直接影响患者生活质量的副作用(疼痛、不适、瘙痒)，而这些副作用会因以下事实而加剧：这些产品通常每天施用四到八次，甚至更频繁，特别是在开始使用时，并且由于这些副作用通常需要逐渐减少剂量。在临床实践中，每1至2小时使用一次皮质类固醇治疗前葡萄膜炎等适应症的情况并不少见，以试图对这种免疫介导疾病固有的潜在炎症产生足够的效果。
技术实现思路
1、本专利技术涉及通过施用罗氟司特的眼用药物组合物来治疗眼部炎性疾病或免疫介导的疾病的方法。本申请的专利技术人惊奇地发现，相对于现有标准护理治疗方法(包括皮质类固醇和抗组胺剂)，施用罗氟司特眼用药物组合物能给个提供临床上有意义的免疫调节和抗炎活性，同时还提供相对于这一类或两类药剂而言改进的安本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.用于治疗患有眼部炎性病症或免疫介导的病症的患者的方法，其包括：
2.根据权利要求1的方法，其中所述免疫抑制剂、免疫调节剂或非甾体抗炎剂是眼用泼尼松龙局部组合物或抗组胺奥洛他定局部组合物。
3.根据权利要求1的方法，其中所述副作用是选自下组中的眼部副作用：眼内压增加，角膜、巩膜和上皮组织变薄，角膜、巩膜和上皮组织穿孔，延迟或降低的伤口或上皮愈合，视力缺陷，烧灼感，刺痛，异物感，充血，眼睑水肿，疼痛，眼部瘙痒，荨麻疹，皮疹，过敏反应，角膜炎，结膜炎，后囊下白内障形成，青光眼，视神经损伤，角膜溃疡，瞳孔散大，视力缺陷，烧灼感，刺痛，异物感，对真菌、细菌或病毒感染的敏感性增加，真菌或病毒感染重新激活，掩盖急性化脓性感染，手术后水泡形成增加，干眼症，点状角膜病变，中心性浆液性脉络膜视网膜病变，药物性眼病，调节能力丧失，上睑下垂，急性前葡萄膜炎或眼球穿孔。
4.根据权利要求1的方法，其中所述副作用是选自下组中的全身性副作用：血糖变化，体重增加或减轻，全身性伤口愈合降低，对全身性微生物感染的易感性，对眼周围组织的刺激，感冒综合征，咽炎，乏力，背痛，头痛，
5.根据权利要求2的方法，其中所述泼尼松龙或奥洛他定局部组合物是混悬剂。
6.根据权利要求1的方法，其中所述施用相较于施用免疫抑制剂、免疫调节剂或非甾体抗炎剂，导致减少给药频率或给药便利性的其他措施。
7.根据权利要求1的方法，其中所述施用下调了选自角膜和结膜组织的至少一种眼组织中由炎症应激驱动的细胞因子或趋化因子活性。
8.根据权利要求1的方法，其中所述施用导致在患者的至少一种支持组织或腺体中的疾病修饰活性，所述至少一种支持组织或腺体选自角膜、结膜、睑板腺、虹膜、葡萄膜、视网膜或脉络膜。
9.根据权利要求1的方法，其中所述眼部炎性病症或免疫介导的病症是选自下组的眼表疾病：白内障或其他眼部手术或激光治疗的手术后疼痛和炎症，角膜屈光手术后浑浊，术后全层或部分厚度角膜移植，干眼综合征，包括干燥综合征或其他自身免疫性或炎性干眼病，蒸发性或干燥性干眼病，眼移植物抗宿主病，眼型红斑痤疮，变应性结膜炎或变应性角结膜炎，特应性角结膜炎，春季角结膜炎，角膜炎，疱疹性或病毒性角膜炎，包括疱疹性或病毒性基质性角膜炎/疱疹性或病毒性睑缘炎或结膜炎，带状疱疹相关炎症，继发于包括细菌、病毒或真菌感染的其他感染原的炎症，继发于眼部化学烧伤的炎症，眼史-约综合征/中毒性表皮坏死松解症，葡萄膜炎，包括青少年特发性关节炎的葡萄膜炎，脂溢性或其他形式的睑缘炎，角膜缘干细胞缺乏，睑板腺功能障碍，巩膜外层炎，睑裂炎，翼状胬肉，泡性角结膜炎(phlyctenulosis)，葡萄球菌过敏，莫伦溃疡，角膜内皮炎(endotheleitis)，上缘角膜结膜炎，或其他通常用类固醇治疗但患者由于眼内压史、伤口愈合或者真菌或其他微生物感染而禁忌使用类固醇的眼科病症。
10.根据权利要求1的方法，其中所述眼部炎性病症或免疫介导的病症是选自下组的眼前段或后段疾病：前葡萄膜炎、全葡萄膜炎和后葡萄膜炎(感染性或非感染性)，糖尿病性视网膜病变，糖尿病性黄斑水肿，地图样萎缩，干性或湿性年龄相关性黄斑变性，视网膜静脉阻塞，药物相关/医源性、非感染性/无菌性或特发性视网膜血管炎，眼内炎，视网膜炎，白塞病的眼部表现，或者其他视网膜病变或眼前段疾病。
11.根据权利要求1的方法，其中所述眼部炎性病症或免疫介导的病症是干眼病、葡萄膜炎、或者疱疹性或病毒性角膜炎。
12.用于治疗患有眼部炎性病症或免疫介导的病症的患者的方法，其包括：
13.根据权利要求12的方法，其中所述施用导致在患者的至少一种支持组织或腺体中的疾病修饰活性，所述至少一种支持组织或腺体选自角膜、结膜、睑板腺、巩膜、睫状体、虹膜、晶状体、葡萄膜、脉络膜、视网膜色素上皮(RPE)或视网膜。
14.根据权利要求12的方法，其中所述眼部炎性病症或免疫介导的病症是选自下组的眼表疾病：白内障或其他眼部手术或激光治疗的手术后疼痛和炎症，角膜屈光手术后浑浊，术后全层或部分厚度角膜移植，干眼综合征，包括干燥综合征或其他自身免疫性或炎性干眼病，蒸发性或干燥性干眼病，眼移植物抗宿主病，眼型红斑痤疮，变应性结膜炎或变应性角结膜炎，特应性角结膜炎，春季角结膜炎，角膜炎，疱疹性或病毒性角膜炎，包括疱疹性或病毒性基质性角膜炎/疱疹性或病毒性睑缘炎或结膜炎，带状疱疹相关炎症，继发于包括细菌、病毒或真菌感染的其他感染原的炎症，继发于眼部化学烧伤的炎症，眼史-约综合征/中毒性表皮坏死松解症...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.用于治疗患有眼部炎性病症或免疫介导的病症的患者的方法，其包括：
2.根据权利要求1的方法，其中所述免疫抑制剂、免疫调节剂或非甾体抗炎剂是眼用泼尼松龙局部组合物或抗组胺奥洛他定局部组合物。
3.根据权利要求1的方法，其中所述副作用是选自下组中的眼部副作用：眼内压增加，角膜、巩膜和上皮组织变薄，角膜、巩膜和上皮组织穿孔，延迟或降低的伤口或上皮愈合，视力缺陷，烧灼感，刺痛，异物感，充血，眼睑水肿，疼痛，眼部瘙痒，荨麻疹，皮疹，过敏反应，角膜炎，结膜炎，后囊下白内障形成，青光眼，视神经损伤，角膜溃疡，瞳孔散大，视力缺陷，烧灼感，刺痛，异物感，对真菌、细菌或病毒感染的敏感性增加，真菌或病毒感染重新激活，掩盖急性化脓性感染，手术后水泡形成增加，干眼症，点状角膜病变，中心性浆液性脉络膜视网膜病变，药物性眼病，调节能力丧失，上睑下垂，急性前葡萄膜炎或眼球穿孔。
4.根据权利要求1的方法，其中所述副作用是选自下组中的全身性副作用：血糖变化，体重增加或减轻，全身性伤口愈合降低，对全身性微生物感染的易感性，对眼周围组织的刺激，感冒综合征，咽炎，乏力，背痛，头痛，咳嗽，恶心，鼻炎，鼻窦炎，骨质疏松症，味觉倒错或味觉障碍，或亚硫酸盐相关的过敏反应。
5.根据权利要求2的方法，其中所述泼尼松龙或奥洛他定局部组合物是混悬剂。
6.根据权利要求1的方法，其中所述施用相较于施用免疫抑制剂、免疫调节剂或非甾体抗炎剂，导致减少给药频率或给药便利性的其他措施。
7.根据权利要求1的方法，其中所述施用下调了选自角膜和结膜组织的至少一种眼组织中由炎症应激驱动的细胞因子或趋化因子活性。
8.根据权利要求1的方法，其中所述施用导致在患者的至少一种支持组织或腺体中的疾病修饰活性，所述至少一种支持组织或腺体选自角膜、结膜、睑板腺、虹膜、葡萄膜、视网膜或脉络膜。
9.根据权利要求1的方法，其中所述眼部炎性病症或免疫介导的病症是选自下组的眼表疾病：白内障或其他眼部手术或激光治疗的手术后疼痛和炎症，角膜屈光手术后浑浊，术后全层或部分厚度角膜移植，干眼综合征，包括干燥综合征或其他自身免疫性或炎性干眼病，蒸发性或干燥性干眼病，眼移植物抗宿主病，眼型红斑痤疮，变应性结膜炎或变应性角结膜炎，特应性角结膜炎，春季角结膜炎，角膜炎，疱疹性或病毒性角膜炎，包括疱疹性或病毒性基质性角膜炎/疱疹性或病毒性睑缘炎或结膜炎，带状疱疹相关炎症，继发于包括细菌、病毒或真菌感染的其他感染原的炎症，继发于眼部化学烧伤的炎症，眼史-约综合征/中毒性表皮坏死松解症，葡萄膜炎，包括青少年特发性关节炎的葡萄膜炎，脂溢性或其他形式的睑缘炎，角膜缘干细胞缺乏，睑板腺功能障碍，巩膜外层炎，睑裂炎，翼状胬肉，泡性角结膜炎(phlyctenulosis)，葡萄球菌过敏，莫伦溃疡，角膜内皮炎(endotheleitis)，上缘角膜结膜炎，或其他通常用类固醇治疗但患者由于眼内压史、伤口愈合或者真菌或其他微生物感染而禁忌使用类固醇的眼科病症。
【专利技术属性】
技术研发人员：E·W·杰福兹，H·J·古卡相，R·费尔赫芬，H·D·赫玛蒂，D·J·埃斯蒂斯，
申请(专利权)人：洛利克斯治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：
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