【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及胰高血糖素样肽2(glucagon-like-peptide-2，glp-2)类似物的制剂及其例如在治疗和/或预防胃和肠相关病症中以及用于改善化学治疗和放射治疗的副作用的医学用途。此外，还描述了可用于制备液体制剂的包含胰高血糖素样肽2(glp-2)类似物的乙酸盐的固体组合物。
技术介绍
1、人glp-2是具有以下序列的33个氨基酸的肽：
2、hy-his-ala-asp-gly-ser-phe-ser-asp-glu-met-asn-thr-ile-leu-asp-asn-leu-ala-ala-arg-asp-phe-ile-asn-trp-leu-ile-gln-thr-lys-ile-thr-asp-oh。
3、其来源于肠的肠内分泌l细胞中和脑干的特定区域中胰高血糖素原的特异性翻译后加工。glp-2与属于ii类胰高血糖素促胰液素家族的单g蛋白偶联受体结合。
4、已经报道了glp-2通过刺激隐窝中的干细胞增殖以及通过抑制绒毛中的凋亡来诱导小肠黏膜上皮的显著生长(drucker et al.，1996，proc.natl.acad.sci.usa 93：7911-7916)。glp-2对结肠也具有生长作用。此外，glp-2抑制胃排空和胃酸分泌(wojdemann etal.，1999，j.clin.endocrinol.metab.84：2513-2517)，增强肠屏障功能(benjamin etal.，2000，gut 47：112-119)，通过葡萄糖转运蛋白的上调刺激肠己
5、在本领域中已经认识到，胰高血糖素样肽-2受体类似物具有用于治疗肠病的治疗潜能。然而，天然的hglp-2(33个氨基酸的胃肠肽)由于其在人中的半衰期非常短(全长glp-2为约7分钟[1-33]并且截短的glp-2为27分钟[3-33])，因此在临床环境中不可用。很大程度上，半衰期短是由于通过酶二肽基肽酶iv(dipeptidylpeptidase iv，dpp-iv)的降解。因此，在本领域中已经尝试开发具有更好的药动学特征的glp-2受体激动剂，特别地以改善glp-2分子的半衰期。举例来说，已经提出了具有替换的glp-2类似物，例如如，在位置2包含gly替换的glp-2类似物([hgly2]glp-2，替度鲁肽(teduglutide))，其将半衰期从7分钟(天然glp-2)提高至约2小时。还证明用脂肪酸链使肽药物酰化对于延长全身循环以及提高酶稳定性而不破坏生物效力是有益的。然而，尽管这些尝试已经改善了glp-2类似物的药动学，并且其有时在本领域中被描述为“长效的(long acting)”，但必须记住，这与天然hglp-2相比，半衰期为约数小时而不是数分钟。反过来，这意味着仍需要每天一次或更多次地向患者施用glp-2类似物。
6、us 5,789,379公开了用于通过注射施用的glp-2类似物。所述类似物作为粉末状肽提供，并且在注射之前以130mg/ml的glp-2浓度在ph 7.3至7.4下与磷酸缓冲盐水(pbs)混合。在一些情况下，将glp-2/pbs组合物与明胶混合以提供由在pbs/15％明胶中的130mg/l glp-2的溶液形成的贮库(depot)。us 5,789,379没有公开glp-2类似物的稳定的水性液体制剂，并且glp-2类似物通常在注射之前由粉末重构。
7、在wo 97/39031和us 6,184,201中，公开了glp-2类似物[gly2]glp-2。在此，位置2的丙氨酸已被甘氨酸替代，以使得该肽对dpp iv切割具有抗性。与us 5,789,379一样，glp-2类似物作为粉末状肽提供，并在注射之前与盐水、pbs或5％右旋糖混合，任选地，添加乙酸作为溶解度增强剂。
8、wo 02/066511描述了在体内具有延长的半衰期的glp-2类似物及其作为药物在治疗胃肠病症，例如炎性肠病中的用途。glp-2类似物以冻干形式储存，并重构以在介质中施用，例如使用盐水或pbs。
9、wo 01/41779描述了h[gly2]glp-2作为用于抑制化学治疗诱导的凋亡和促进细胞存活的预处理的用途。h[gly2]glp-2在于pbs中重构类似物之后，通过皮下或静脉内注射或输注来递送。
10、wo 2001/049314涉及glp-2肽及其类似物的制剂，其在储存和/或暴露于升高的温度之后表现出优异的稳定性。glp-2组合物包含glp-2肽或其类似物、磷酸盐缓冲剂、l-组氨酸和甘露糖醇。
11、wo 2006/117565描述了glp-2类似物，其与[hgly2]glp-2相比包含多个替换之一，并且其提高了体内生物活性和/或提高了化学稳定性，例如如在体外稳定性测定中所评估的。特别地，描述了glp-2类似物，其在野生型glp-2序列的位置8、16、24和/或28中的一处或更多处具有替换，任选地与在位置3、5、7、10和11中的一处或更多处以及位置2处的另外的替换和/或氨基酸31至33中的一个或更多个的缺失组合。这些替换也可与n端或c端稳定肽序列的添加组合。还描述了每天或每天两次施用这些glp-2类似物。在wo 2006/117565中公开的分子中，glepaglutide(zp1848)已经被设计成在液体制剂中是稳定的，并且通常使用注射笔通过每天给药来施用。
12、改善glp-2类似物的制剂，特别是提供能够长期储存而不会发生肽的活性单体形式的过度水平的物理或化学降解的稳定液体制剂，仍然是该领域中的问题。在肽药物的液体制剂中，可引起的化学途径包括形成肽的共价连接的二聚体和寡聚体，通过形成这些共价连接的高分子量寡聚体产物来降低肽的活性单体形式的量。质量作用定律意味着通常情况下，制剂中肽药物的浓度越高，形成共价键合的寡聚体产物的可能性就越高。
13、提供如下制剂也是glp-2类似物制剂领域中的目标：其中将制剂的黏度控制在使得其适合于用于递送装置(例如预填充注射器、输注泵、可穿戴(wearable)注射器或自动注射器)的范围内。
技术实现思路
0、专利技术概述
1、广义地讲，本专利技术基于实施例中报道的得到与glp-2类似物的液体制剂有关的一些出人意料发现的研究，所述液体制剂使得所述glp-2类似物适合于作为液体长期储存和/或使得所述glp-2类似物特别适合于通过药物递送装置来递送。
2、在第一研究中，本专利技术人发现存在于制剂中的来源于glp-2类似物的乙酸盐对制剂的黏度具有作用。这开发了通过改变和/或控制乙酸盐浓度来控制制剂黏度的可能性。低范围黏度的液体制剂可用于临床，因为其通过潜在地降低药物产品制造和/或患者使用期间的破损、给药失败、给药不精确和其他故障而在药物递送装置的开发和本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.稳定的液体药物制剂，所述制剂包含胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物或其可药用盐或衍生物，其中所述GLP-2类似物由下式表示：
2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂中由所述GLP2类似物产生的总乙酸盐浓度为小于或等于11％乙酸盐/mg GLP-2类似物。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的制剂，其中所述GLP-2类似物的共价连接的寡聚体的形成负相关地依赖于所述制剂中GLP-2类似物的浓度。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的制剂，其中所述制剂是水性制剂。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的制剂，其中所述制剂当在2至8℃下储存时稳定至少18个月。
6.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂在25℃下测量的黏度为0.8至2.0mPa/秒。
7.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述GLP-2类似物以约2mg/mL、约5mg/mL、约10mg/mL或约20mg/mL的浓度存在于所述制剂中。
8.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述GLP-2类似物以约15mg/mL
9.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂是即用型制剂。
10.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述GLP-2类似物以约20mg/mL的浓度存在于所述制剂中。
11.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述缓冲剂以约5mM至约25mM的浓度存在于所述制剂中。
12.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述缓冲剂是组氨酸缓冲剂。
13.根据权利要求12所述的制剂，其中所述组氨酸缓冲剂以约15mM的浓度存在于所述制剂中。
14.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述非离子型张力调节剂以约150mM至约250mM的浓度存在于所述制剂中。
15.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述非离子型张力调节剂是甘露糖醇。
16.根据权利要求15所述的制剂，其中所述甘露糖醇以约230mM的浓度存在于所述制剂中。
17.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂的pH为约6.8至约7.2。
18.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂的pH为约7.0。
19.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂由以下组成：所述GLP-2类似物，其浓度为约2mg/mL至约30mg/ml；缓冲剂，其选自组氨酸缓冲剂、甲磺酸盐缓冲剂和乙酸盐缓冲剂，所述缓冲剂以约5mM至约50mM的浓度存在；非离子型张力调节剂，其选自甘露糖醇、蔗糖、甘油和山梨糖醇，浓度为约90mM至约360mM；精氨酸适量，以提供约6.6至约7.4的pH。
20.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含浓度为约20mg/mL的所述GLP-2类似物，浓度为约15mM的组氨酸缓冲剂，浓度为约230mM的甘露糖醇以及提供约7.0的pH的精氨酸适量。
21.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述组氨酸缓冲剂是L-组氨酸。
22.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述甘露糖醇是D-甘露糖醇。
23.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述精氨酸是L-精氨酸/乙酸。
24.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂不含还原剂。
25.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂在2至8℃下稳定至少6个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月。
26.根据权利要求25所述的制剂，其中在2至8℃储存18个月之后，所述制剂中的GLP-2类似物保持其生物活性的至少约90％。
27.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其是无菌的。
28.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂通过注射施用于对象。
29.根据权利要求28所述的制剂，其中所述注射是皮下注射。
30.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述GLP-2类似物作为乙酸盐提供。
31.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述GLP-2类似物是ZP1848或ZP1848-乙酸盐。
32.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂由以下组成：浓度为约20mg/mL的ZP1848-乙酸盐，浓度为约15mM的组氨酸缓冲剂，浓度为约230mM的甘露糖醇以及提供约7.0的pH的精氨酸适量。
33.制品或药盒，其包含容纳权利要求1至3...
【技术特征摘要】
1.稳定的液体药物制剂，所述制剂包含胰高血糖素样肽2(glp-2)类似物或其可药用盐或衍生物，其中所述glp-2类似物由下式表示：
2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂中由所述glp2类似物产生的总乙酸盐浓度为小于或等于11％乙酸盐/mg glp-2类似物。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的制剂，其中所述glp-2类似物的共价连接的寡聚体的形成负相关地依赖于所述制剂中glp-2类似物的浓度。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的制剂，其中所述制剂是水性制剂。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的制剂，其中所述制剂当在2至8℃下储存时稳定至少18个月。
6.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂在25℃下测量的黏度为0.8至2.0mpa/秒。
7.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述glp-2类似物以约2mg/ml、约5mg/ml、约10mg/ml或约20mg/ml的浓度存在于所述制剂中。
8.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述glp-2类似物以约15mg/ml至约25mg/ml的浓度存在于所述制剂中。
9.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂是即用型制剂。
10.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述glp-2类似物以约20mg/ml的浓度存在于所述制剂中。
11.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述缓冲剂以约5mm至约25mm的浓度存在于所述制剂中。
12.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述缓冲剂是组氨酸缓冲剂。
13.根据权利要求12所述的制剂，其中所述组氨酸缓冲剂以约15mm的浓度存在于所述制剂中。
14.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述非离子型张力调节剂以约150mm至约250mm的浓度存在于所述制剂中。
15.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述非离子型张力调节剂是甘露糖醇。
16.根据权利要求15所述的制剂，其中所述甘露糖醇以约230mm的浓度存在于所述制剂中。
17.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂的ph为约6.8至约7.2。
18.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂的ph为约7.0。
19.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂由以下组成：所述glp-2类似物，其浓度为约2mg/ml至约30mg/ml；缓冲剂，其选自组氨酸缓冲剂、甲磺酸盐缓冲剂和乙酸盐缓冲剂，所述缓冲剂以约5mm至约50mm的浓度存在；非离子型张力调节剂，其选自甘露糖醇、蔗糖、甘油和山梨糖醇，浓度为约90mm至约360mm；精氨酸适量，以提供约6.6至约7.4的ph。
20.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含浓度为约20mg/ml的所述glp-2类似物，浓度为约15mm的组氨酸缓冲剂，浓度为约230mm的甘露糖醇以及提供约7.0的ph的精氨酸适量。
21.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述组氨酸缓冲剂是l-组氨酸。
22.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述甘露糖醇是d-甘露糖醇。
23.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述精氨酸是l-精氨酸/乙酸。
24.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂不含还原剂。
25.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂在2至8℃下稳定至少6个月、至少12个月、至少18个月或至少24个月。
26.根据权利要求25所述的制剂，其中在2至8℃储存18个月之后，所述制剂中的glp-2类似物保持其生物活性的至少约90％。
27.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其是无菌的。
28.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂通过注射施用于对象。
29.根据权利要求28所述的制剂，其中所述注射是皮下注射。
30.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述glp-2类似物作为乙酸盐提供。
31.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述glp-2类似物是zp1848或zp1848-乙酸盐。
32.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂由以下组成：浓度为约20mg/ml的zp1848-乙酸盐，浓度为约15mm的组氨酸缓冲剂，浓度为约230mm的甘露糖醇以及提供约7.0的ph的精氨酸适量。
33.制品或药盒，其包含容纳权利要求1至32中任一项所述的稳定的药物制剂的容器。
34.递送装置，其包含含有权利要求1至32中任一项所述的glp-2类似物的液体制剂。
35.权利要求34所述的递送装置，...
【专利技术属性】
技术研发人员：利塞·吉姆，克拉斯·梅兰德，埃娃·霍恩·默勒，
申请(专利权)人：西兰制药公司，
类型：发明
国别省市：
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