【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
专利
本专利技术涉及抑制盘状结构域受体(discoidin domain receptors)化合物(ddr抑制剂)，制备该化合物的方法，包含该化合物的药物组合物及该化合物的治疗用途。本专利技术化合物可以用于例如治疗多种与ddr机制相关的疾病。
技术介绍
0、专利技术背景
1、盘状结构域受体(ddr)是i型跨膜受体酪氨酸激酶(rtk)。ddr家族包含两个不同的成员：ddr1和ddr2。
2、ddr是rtk超家族其他成员中独特的受体，因为ddr被胶原激活，而rtk超家庭的其他成员通常被可溶性肽样生长因子激活(参见vogel，w.(1997)mol.cell 1，13-23；shrivastava a.mol cell.1997；1：25-34)。此外，ddr是不寻常的rtk，也是因为它们形成非共价连接的配体独立的稳定二聚体(参见noordeen，n.a.(2006)j.biol.chem.281，22744-22751；mihai c.j mol biol.2009；385：432-445)。
3、ddr1亚家族由五种膜锚定的同种型组成，并且ddr2亚家族由单一蛋白质代表。五种ddr1同种型共同具有胞外和跨膜结构域，但在胞质区不同(参见r.r.(2012)cancermetastasis rev.31，295-321；alves，f.(2001)faseb j.15，1321-1323)。
4、ddr受体家族已被发现参与一系列纤维化疾病，例如肺纤维化，且特别是特发性肺纤维化(i
5、ddr2缺乏或下调减少博来霉素诱导的肺纤维化(参见zhao h，bian h，bu x，zhangs，zhang p，yu j等人，mol ther 2016；24：1734-1744)。zhao等人证明ddr2在肺中诱导纤维化和血管生成中起关键作用，特别是ddr2与转化生长因子(tgf)-β协同诱导肌成纤维细胞分化。此外，他们表明用针对ddr2的特异性sirna处理损伤小鼠表现出针对肺纤维化的治疗功效。在第二个出版物中，jia等人证实，缺乏ddr2的小鼠被保护免受博来霉素诱导的肺纤维化(参见jia s，am j respir cell mol biol 2018；59：295-305)。此外，无ddr2的成纤维细胞显著比野生型成纤维细胞更倾向于凋亡，这支持了其中成纤维细胞对凋亡的抗性对于纤维化进展至关重要的范例。
6、文献中已经描述了一些化合物作为ddr1或ddr2拮抗剂。
7、值得注意的是，拮抗ddr受体可用于治疗纤维化和由纤维化引起的疾病，障碍和病症。更甚至拮抗受体ddr1和ddr2二者在治疗上述疾病，障碍和病症中可能特别有效。
8、在过去几年中已经进行了几种努力来开发可用于治疗几种疾病的新型ddr1和ddr2受体拮抗剂，并且这些化合物中的一些也在人类中显示出功效。尽管有上文引用的现有技术，但仍然存在开发受体ddr1和ddr2二者的选择性抑制剂的潜力，所述抑制剂可用于治疗呼吸领域中与ddr受体失调相关的疾病或病症，特别是特发性肺纤维化(ipf)，通过吸入途径给药，且特征在于良好的吸气特性，其对应于在肺中具有良好的活性，良好的肺滞留和低代谢稳定性，以便最大限度地减少全身暴露和相关的安全问题。
9、在这个方向上，我们出人意料地发现了一系列新的式(i)化合物，如下文所述，其解决了提供用于通过吸入给药的受体ddr1和ddr2的抑制剂的问题，其相对于其他人类蛋白激酶作为ddr1和ddr2受体的选择性抑制剂具有活性。这类化合物显示出高效力，良好的吸入特性，低代谢稳定性，低全身暴露，改进的安全性和耐受性。
技术实现思路
0、专利技术概述
1、在第一个方面，本专利技术涉及式(i)化合物
2、
3、其中
4、y不存在或者是-c(o)-；
5、r1是-(c1-c6)亚烷基-nrarb或氢；
6、r3是-(c1-c4)烷基；
7、a选自a1，a2，a3和二环杂芳基b；
8、
9、其中*表示与y的连接点，并且b被r2取代；其中
10、r2是h或选自卤素，氰基，-nrarb，-c(o)nrarb，-c(o)nrc-(c1-c6)亚烷基-nrarb，-c(o)nrc-(c1-c6)亚烷基-ora，-nrac(o)rb，-ora，-nrc-(c1-c6)亚烷基-ora，-nrc-(c1-c6)亚烷基-nrarb，-c(o)nra-杂环烷基，杂环烷基，-nra-杂芳基，-(c1-c6)亚烷基-杂环烷基，-(c1-c6)亚烷基-ora，-o-(c1-c6)亚烷基-nrarb，-o-(c1-c6)亚烷基-ora，-o-(c1-c6)亚烷基-杂环烷基，-(c1-c6)卤代烷基和-(c1-c6)烷基；
11、ra、rb和rc独立地是-(c1-c6)烷基或氢；
12、或ra和rb与它们所连接的氮一起可以形成杂环烷基；
13、并且其中r2的每个杂环烷基或杂芳基被一个或多个、优选1至3个独立地选自氢，卤素，-(c1-c6)烷基，-(c1-c6)卤代烷基，-(c1-c6)亚烷基-ora，-ora，-o-(c1-c6)亚烷基-nrarb和-o-(c1-c6)亚烷基-ora的取代基取代；
14、及其药学上可接受的盐。
15、在第二个方面，本专利技术涉及药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合的式(i)化合物及其药学上可接受的盐。
16、在第三个方面，本专利技术涉及式(i)化合物及其药学上可接受的盐或包含式(i)化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物，其用作药物。
17、在另一个方面，本专利技术涉及式(i)化合物及其药学上可接受的盐或包含式(i)化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于预防和/或治疗与ddr失调相关的疾病、障碍或病症。
18、在另一个方面，本专利技术涉及式(i)化合物及其药学上可接受的盐或包含式(i)化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于预防和/或治疗纤维化和/或涉及纤维化的疾病、障碍或病症。
19、在另一个方面，本专利技术涉及式(i)化合物及其药学上可接受的盐或包含式(i)化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于预防和/或治疗特发性肺纤维化(i本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)化合物
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中R1是氢并且R3是甲基，所述化合物由式(I)’表示
3.根据权利要求1或权利要求2所述的式(I)化合物，其中Y不存在并且A是A1
4.根据权利要求1或权利要求2所述的式(I)化合物，其中Y是-C(O)-并且A是A1
5.根据权利要求1或权利要求2所述的式(I)化合物，其中Y不存在并且A是A2
6.根据权利要求1或权利要求2所述的式(I)化合物，其中Y不存在并且A是A3
7.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中Y不存在并且A是被R2取代的二环杂芳基。
8.根据权利要求1或权利要求2所述的式(I)化合物，其选自以下中的至少一种：
9.药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合的根据权利要求1至8中任一项所述的式(I)化合物。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其用于通过吸入施用。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的式(I)化合物或根据权利要求9或10所述的药物组合物，其用作
12.根据权利要求11所述的用途的式(I)化合物或药物组合物，其用于预防和/或治疗与DDR失调相关的疾病、障碍或病症。
13.根据权利要求11或12所述的用途的式(I)化合物或药物组合物，其用于预防和/或治疗纤维化和/或牵涉纤维化的疾病、障碍或病症。
14.根据权利要求13所述的用途的式(I)化合物或药物组合物，其用于预防和/或治疗纤维化，包括肺纤维化，特发性肺纤维化(IPF)，肝纤维化，肾纤维化，眼纤维化，心脏纤维化，动脉纤维化和系统性硬化病。
15.根据权利要求14所述的用途的式(I)化合物或药物组合物，其用于预防和/或治疗特发性肺纤维化(IPF)。
16.化合物，选自式(VI)化合物
17.如在权利要求16中所定义的式(VI)化合物和/或式(VII)化合物在制备式(I)化合物中的用途。
18.制备如在权利要求1中所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，包括以下步骤：
19.根据权利要求18所述的方法，还包括以下步骤：
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.式(i)化合物
2.根据权利要求1所述的式(i)化合物，其中r1是氢并且r3是甲基，所述化合物由式(i)’表示
3.根据权利要求1或权利要求2所述的式(i)化合物，其中y不存在并且a是a1
4.根据权利要求1或权利要求2所述的式(i)化合物，其中y是-c(o)-并且a是a1
5.根据权利要求1或权利要求2所述的式(i)化合物，其中y不存在并且a是a2
6.根据权利要求1或权利要求2所述的式(i)化合物，其中y不存在并且a是a3
7.根据权利要求1所述的式(i)化合物，其中y不存在并且a是被r2取代的二环杂芳基。
8.根据权利要求1或权利要求2所述的式(i)化合物，其选自以下中的至少一种：
9.药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合的根据权利要求1至8中任一项所述的式(i)化合物。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其用于通过吸入施用。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的式(i)化合物或根据权利要求9或10所...
【专利技术属性】
技术研发人员：L·卡尔萨尼加，F·兰卡蒂，A·里兹，E·吉迪尼，N·艾欧提，R·马祖卡托，S·勒万托，B·P·惠特克，
申请(专利权)人：奇斯药制品公司，
类型：发明
国别省市：
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