【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化学合成的，尤其是涉及一种2-氟-3-硝基苯甲酸的生产工艺。
技术介绍
1、2-氟-3-硝基苯甲酸是一种重要的有机合成中间体，是braf抑制剂达拉非尼的主要合成原料之一，并广泛应用于苯磺酰胺噻唑类药物、喹诺酮衍生物、酪氨酸激酶等药物的合成。
2、传统制备2-氟-3-硝基苯甲酸的方法通常是以2-氟甲苯为原料，先经过硝化后分离邻对位产物，再用高锰酸钾或三氧化铬进行氧化得到目标产物，其邻对位产物分离困难，氧化剂的危险性较高且污染较大，收率较低。此外，利用2-氟甲苯先经三氧化铬或高锰酸钾氧化制得2-氟苯甲酸，再经硝化反应合成2-氟-3-硝基苯甲酸，反应的速率较低，反应条件苛刻，收率较低。
3、公开号为cn113861034a的中国专利提出了一种2-氟-3-硝基苯甲酸的制备方法，利用二异丙基氨基锂或叔丁基锂在-80℃下，2-氟硝基苯经氟邻位锂化和干冰插羰反应后，酸性水解制得目标产物2-氟-3-硝基苯甲酸。该方法使用锂试剂价格昂贵且腐蚀性强，需要严格控制进行低温反应，有机废水处理成本较高。
4、公开号为cn113024384a的中国专利提出了一种2-氟-3-硝基苯甲酸中间体原料的合成方法，将邻甲基苯酚经硝化反应和氯化反应生成2-氯-3-硝基甲苯，然后再经氟代反应和氧化反应制得2-氟-3-硝基苯甲酸。该方法工艺复杂，危险性高，废水难处理，不适合大规模生产。
5、公开号为cn114560774a的中国专利提出了一种2-氟-3-硝基苯甲酸的合成方法，以2-甲基-6-硝基苯胺为原料，经重
6、公开号为cn115322102a的中国专利提出了一种2-氯-3-硝基甲苯生产2-氟-3-硝基苯甲酸的合成方法，将2-氯-3-硝基甲苯经氯-氟交换反应和光氯化反应得到2-氟-3-硝基三氯甲苯，最后水解得到目标产物。该方法使用光氯化反应和水解反应将甲基转化为羧基，具体为使用高压汞灯和氯气进行光氯化反应，操作成本较高，同样具有危险性高，污染较大，不适合大规模生产的缺点。
7、针对上述技术方案，现有制备2-氟-3-硝基苯甲酸的方法存在危险性较高、污染较大等缺陷，需要开发一种绿色清洁易于工业化的生产方法。
技术实现思路
1、为了能够降低对环境的污染，本专利技术提供一种2-氟-3-硝基苯甲酸的生产工艺。
2、本专利技术提供一种2-氟-3-硝基苯甲酸的生产工艺，采用如下的技术方案：
3、一种2-氟-3-硝基苯甲酸的生产工艺，包括以下步骤：
4、a：将2-氯-3-硝基甲苯在催化剂的作用下，经氧化反应生成2-氯-3-硝基苯甲醛；
5、b：将2-氯-3-硝基苯甲醛在氟化试剂的作用下，经氯-氟交换反应得到2-氟-3-硝基苯甲醛；
6、c：将2-氟-3-硝基苯甲醛在催化剂的作用下，经氧化反应得到2-氟-3-硝基苯甲酸。
7、通过采用上述技术方案，将2-氯-3-硝基甲苯氧化为2-氯-3-硝基苯甲醛，再经氯氟交换反应和氧化反应制得目标产物，将甲苯氧化为苯甲醛，再将苯甲醛氧化为苯甲酸，相比于现有技术中利用强氧化剂直接将甲苯氧化为苯甲酸的方法，易于操作，可用于氧化反应的催化剂选择种类较多，反应条件较为温和，避免了高污染、高毒性、难制备的催化剂的使用，反应废液处理方便，有利于降低对环境的污染，适用于工业化大规模生产。
8、可选的，步骤c中氧化反应具体为：
9、将2-氟-3-硝基苯甲醛与催化剂加入有机溶剂中，滴加30%双氧水，回流3～8h，将混合物倒入水中，过滤，干燥，得到淡黄色固体2-氟-3-硝基苯甲酸；
10、其中，催化剂为：钨酸钠、过渡金属离子、钴铝水滑石中的一种，催化剂的用量为2-氟-3-硝基苯甲醛质量的1～7%。
11、通过采用上述技术方案，利用双氧水和催化剂将2-氟-3-硝基苯甲醛氧化为2-氟-3-硝基苯甲酸，相比于现有技术中利用强氧化剂直接将甲苯氧化为苯甲酸的方法，易于操作，可用于氧化反应的催化剂选择种类较多，使用上述催化剂时，反应的产率和选择性较高，催化剂绿色、清洁、易制得，反应条件较为温和，反应废液处理方便，有利于降低对环境的污染，适用于工业化大规模生产；2-氟-3-硝基苯甲酸的收率随催化剂的用量增加,但仅在一定范围内呈上升趋势，当催化剂用量过高时，容易造成过氧化氢过量分解，钨酸钠的催化活性也容易受酸性的影响而下降，进而造成2-氟-3-硝基苯甲酸的收率反而下降，因此催化剂的用量为2-氟-3-硝基苯甲醛质量的1～7%较佳，优选5%；步骤c中回流反应5h时，反应基本完全，若反应不足5h，将导致反应不彻底，反应产率低于理论值，若继续延长反应时间，生成的苯酚副产物将增加，收率随时间的增加反而有所下降，因此回流时间为3～8h较佳，优选5h。
12、可选的，步骤c中摩尔比为2-氟-3-硝基苯甲醛：过氧化氢=1:1.5～3。
13、通过采用上述技术方案，2-氟-3-硝基苯甲酸的收率并随双氧水的用量增加，但仅在一定范围内呈上升趋势，当双氧水用量过高时，副产物随之增加，结晶过滤后得到的2-氟-3-硝基苯甲酸固体颜色偏深,且纯度和熔点相较于文献值均降低，因此，摩尔比为2-氟-3-硝基苯甲醛：过氧化氢=1:1.5～3的反应收率和纯度较佳，优选1：2。
14、可选的，步骤c中有机溶剂为水、乙醇、乙腈、丙酮中的一种，体积比为2-氟-3-硝基苯甲醛：有机溶剂=1：1～3。
15、可选的，步骤c中还加入了酸性添加物，具体为对甲苯磺酸、碳酸氢钠、硫酸氢钠中的一种或两种以上的组合物，酸性添加物用量为2-氟-3-硝基苯甲醛质量的3～6%。
16、通过采用上述技术方案，加入酸性添加物有机酸后，有机酸易与钨酸钠和过氧化氢形成过钨酸盐配合物，进而促进反应的进行，使得苯甲酸的收率相比于加入无机酸较高，有机酸优选为对甲苯磺酸、碳酸氢钠、硫酸氢钠，优选对甲苯磺酸。
17、可选的，步骤c中还加入了非离子表面活性剂，具体为聚乙二醇、β-环糊精、烷基醇酰胺中的一种或两种以上的组合物，表面活性剂的用量为2-氟-3-硝基苯甲醛质量的1～7%。
18、通过采用上述技术方案，加入非离子表面活性剂后，表面活性剂具有一定的乳化性，有利于苯甲醛在液相中分散更均匀，从而增大了反应面积，促进反应的进行，使得苯甲酸的收率相比于仅加入钨酸钠或加入离子表面活性剂较高，非离子表面活性剂优选为聚乙二醇，聚乙二醇还可起到相转移催化剂的作用，通过络合钠离子将过氧钨酸负离子转移至有机相中反应，进一步提高生产效率。
19、可选的，步骤a中氧化反应具体为：将2-氯-3-硝基甲苯和催化剂加入有机溶剂中，滴入30%双氧水，45-55℃反应2-4h，反应结束后，过滤，回收催化剂，本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种2-氟-3-硝基苯甲酸的生产工艺，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种2-氟-3-硝基苯甲酸的生产工艺，其特征在于，步骤c中氧化反应具体为：
3.根据权利要求2所述的一种2-氟-3-硝基苯甲酸的生产工艺，其特征在于：步骤c中摩尔比为2-氟-3-硝基苯甲醛：过氧化氢=1:1.5～3。
4.根据权利要求2所述的一种2-氟-3-硝基苯甲酸的生产工艺，其特征在于：步骤c中有机溶剂为水、乙醇、乙腈、丙酮中的一种，体积比为2-氟-3-硝基苯甲醛：有机溶剂=1：1～3。
5.根据权利要求2所述的一种2-氟-3-硝基苯甲酸的生产工艺，其特征在于：步骤c中还加入了酸性添加物，具体为对甲苯磺酸、碳酸氢钠、硫酸氢钠中的一种或两种以上的组合物，酸性添加物用量为2-氟-3-硝基苯甲醛质量的3～6%。
6.根据权利要求2所述的一种2-氟-3-硝基苯甲酸的生产工艺，其特征在于：步骤c中还加入了非离子表面活性剂，具体为聚乙二醇、β-环糊精、烷基醇酰胺中的一种或两种以上的组合物，表面活性剂的用量为2-氟-3-硝基苯甲醛质量的1
7.根据权利要求1所述的一种2-氟-3-硝基苯甲酸的生产工艺，其特征在于，步骤a中氧化反应具体为：将2-氯-3-硝基甲苯和催化剂加入有机溶剂中，滴入30%双氧水，45-55℃反应2-4h，反应结束后，过滤，回收催化剂，二氯甲烷萃取，洗涤有机相，干燥过滤脱溶得到淡黄色固体2-氯-3-硝基苯甲醛。
8.根据权利要求7所述的一种2-氟-3-硝基苯甲酸的生产工艺，其特征在于：步骤a中，有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸酐、甲醇中的一种或两种以上的组合物，投料摩尔比为2-氯-3-硝基甲苯：双氧水=1：1～1.5，催化剂用量为2-氯-3-硝基甲苯质量的3～6%，体积比为2-氯-3-硝基甲苯：有机溶剂=1：1～5。
9.根据权利要求7所述的一种2-氟-3-硝基苯甲酸的生产工艺，其特征在于：步骤a中催化剂为负载型离子液体，其制备方法为：将咪唑和3-氯丙基三乙氧基硅烷加入有机溶剂中，回流20-24h，加入三乙胺继续反应2h，回收溶剂，将剩余固体与1-氯己烷加入有机溶剂中，回流10-14h，回收溶剂，将剩余固体与过渡金属改性分子筛M-ZSM-5加入有机溶剂中，回流20-24h，回收溶剂，将剩余固体与氯离子化合物加入乙腈中回流20-24h，过滤,干燥，得到负载型离子液体催化剂；
10.根据权利要求1所述的一种2-氟-3-硝基苯甲酸的生产工艺，其特征在于，步骤b具体为：将2-氯-3-硝基苯甲醛和氟化钾加入DMF中，150℃反应4h，回收DMF，将剩余固体加入二氯甲烷中，洗涤，干燥，提纯得到淡黄色固体2-氟-3-硝基苯甲醛。
...【技术特征摘要】
1.一种2-氟-3-硝基苯甲酸的生产工艺，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种2-氟-3-硝基苯甲酸的生产工艺，其特征在于，步骤c中氧化反应具体为：
3.根据权利要求2所述的一种2-氟-3-硝基苯甲酸的生产工艺，其特征在于：步骤c中摩尔比为2-氟-3-硝基苯甲醛：过氧化氢=1:1.5～3。
4.根据权利要求2所述的一种2-氟-3-硝基苯甲酸的生产工艺，其特征在于：步骤c中有机溶剂为水、乙醇、乙腈、丙酮中的一种，体积比为2-氟-3-硝基苯甲醛：有机溶剂=1：1～3。
5.根据权利要求2所述的一种2-氟-3-硝基苯甲酸的生产工艺，其特征在于：步骤c中还加入了酸性添加物，具体为对甲苯磺酸、碳酸氢钠、硫酸氢钠中的一种或两种以上的组合物，酸性添加物用量为2-氟-3-硝基苯甲醛质量的3～6%。
6.根据权利要求2所述的一种2-氟-3-硝基苯甲酸的生产工艺，其特征在于：步骤c中还加入了非离子表面活性剂，具体为聚乙二醇、β-环糊精、烷基醇酰胺中的一种或两种以上的组合物，表面活性剂的用量为2-氟-3-硝基苯甲醛质量的1～7%。
7.根据权利要求1所述的一种2-氟-3-硝基苯甲酸的生产工艺，其特征在于，步骤a中氧化反应具体为：将2-氯-3-硝基甲苯和催化剂加入有机溶剂中，滴入30%双氧水，45...
【专利技术属性】
技术研发人员：王东军，李德宝，程鹏，
申请(专利权)人：山东极地医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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